2009年10月24日，第八届罗氏淋巴瘤论坛暨利妥昔单抗（美罗华）上市十年庆典在天津召开，本次大会由北京肿瘤医院朱军教授主持，中国工程院院士孙燕教授和王振义教授为大会致辞并对美罗华中国上市十年寄语。大会期间，复旦大学附属肿瘤医院朱雄增教授、北京协和医院沈悌教授、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授、四川大学华西医院刘霆教授、中山大学肿瘤医院黄慧强教授和夏忠军教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、上海瑞金医院沈志祥教授、德国乌尔姆大学克里斯蒂安·布斯克（Christian Buske）教授等国内外知名专家就淋巴瘤诊治进展做了精彩讲解，现撷取精华内容与读者共享。

    利妥昔单抗中国十年回顾

    沈悌教授首先回顾了利妥昔单抗作为第一个成功用于临床治疗的单克隆抗体在中国应用的十年。在此期间，利妥昔单抗不仅挽救了众多B细胞肿瘤患者的生命，改善了他们的生活质量，也推动了中国医生对淋巴瘤的临床与基础研究，并在这一领域开展了充分的国际交流。

    2002年3月-2003年2月，中国的血液-肿瘤科医生，在罗氏公司的支持下，开展了一项“美罗华联合CHOP方案治疗初始非霍奇金淋巴瘤”的多中心临床研究，证实利妥昔单抗与CHOP化疗方案联合应用（R-CHOP方案），治疗新诊断的CD20+非霍奇金淋巴瘤总有效率达到90%以上。中国医生较早开始将利妥昔单抗用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），首先提出应用利妥昔单抗要预防乙型肝炎病毒（HBV）激活，证实鞘内注射利妥昔单抗安全有效，推动利妥昔单抗用于自身免疫性疾病，对利妥昔单抗的临床应用作出贡献。十年来罗氏公司也组织了很多淋巴瘤方面的国际交流，如NCCN诊治指南中文版、Lugano国际淋巴瘤会议。目前，利妥昔单抗已成为CD20+B细胞淋巴瘤的首选治疗方案组成部分，在临床研究中已用于其他血液病，对难治的自身免疫性疾病也有效。

    朱军教授从利妥昔单抗在中国的十年临床应用，总结了其在DLBCL治疗中面临的问题和挑战。虽然利妥昔单抗的出现使得DLBCL的治疗取得了很大进步，但仍有少部分患者治疗无效、复发甚至死亡，说明还需要更安全、更有效的使用。如妥善处理并发症，预防输注反应和肿瘤溶解综合征，注意乙肝患者可能出现的HBV爆发。通过新的检测手段（如PETCT、流式细胞术等），新的预测因子（c-myc、STAT3等），使用白细胞介素2增强利妥昔单抗介导的细胞毒杀伤效应，更准确有效地使用利妥昔单抗。通过学习WHO分类，努力辨别各种类型，寻找新的基因标志和预后因素进行风险评估，遵循NCCN及其他先进诊疗指南，实现规范化一线分层治疗及疗效调整治疗，安全合理使用利妥昔单抗及其他新药，积极参与临床试验，中国的临床医生可以更好地让利妥昔单抗给患者带来更多益处。

    淋巴瘤最新分类和诊断标准

    淋巴瘤治疗的基础有赖于明确的病理诊断，随着对淋巴瘤认识的不断加深，病理诊断明确与否与治疗和预后紧密相关。朱雄增教授介绍了2008年最新WHO造血和淋巴组织肿瘤分类的更新，本次分类进一步深化和完善了原有的分类，最显著的特点是淋巴瘤各类型的组织学和遗传学分型与临床治疗和预后判断结合得更为紧密，为临床提供了更多的预测指标和治疗建议。因此，在恶性淋巴瘤诊断和治疗上，临床医师和病理医师也必须更多沟通。

    浆细胞骨髓瘤的预后可根据不同指标进行判断，如症状性还是无症状性，终末器官损伤，国际分期系统（白蛋白，β2微球蛋白），细胞遗传学分组等。在滤泡性淋巴瘤（FL）方面，肿瘤学家提出根据治疗方案和预后简化现有分类，在综合病理专家的意见后，根据临床治疗需要，新分类做了一些调整，将过去分类中1-2级统一为低级别，3级依旧分为3A和3B，对于FL进展出现弥漫性大B细胞区域则优先诊断DLBCL。而且根据预后情况，分出了几个新亚型，如胃肠道FL、儿童FL、原位FL。

    DLBCL是本次分类中变化最大的一个，根据临床的需要进一步细分为9个亚类：DLBCL,无特殊说明（NOS,not otherwise specified）；DLBCL，伴有慢性炎症；淋巴瘤样肉芽肿病；原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤（LBCL）；血管内LBCL；间变性淋巴瘤激酶（ALK）+ DLBCL；浆母细胞性淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；起自人类疱疹病毒8型（HHV8）相关多中心性Castleman病的LBCL。新分类中推荐使用分子技术或免疫组化检测，分为3种预后亚群[生发中心B细胞样、活化B细胞样和介于两者之间的第3类型（需进一步明确）]，以预测化疗后生存率。临床医生要求病理医生对于无法确认分类的不要勉强分入某一类型，不利于治疗方案的选择，而单独分类出来更便于日后进一步研究。间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）则简化为ALK+和ALK-两类，ALK+主要发生于儿童，男性多于女性，预后好，而ALK-主要发生于老年人，男女发生率差别不大，预后较差。

    非霍奇金淋巴瘤研究进展

    弥漫性大B细胞淋巴瘤

    从利妥昔单抗问世以来，DLBCL的治疗经历了从传统化疗方案向利妥昔单抗联合化疗的转变，R-CHOP方案治疗B细胞淋巴瘤的疗效已得到大量研究证实。李军民教授介绍了上海地区DLBCL多中心回顾性研究结果，同样显示R-CHOP能够显著改善DLBCL的疗效和生存情况，不同的蒽环类药物（多柔比星和表柔比星）疗效相近。由于我国乙型肝炎患者基数大，而且淋巴瘤患者中乙型肝炎患者比例高，HBV再激活是临床上值得关注的问题。黄慧强教授介绍，中山大学肿瘤内科使用R-CHOP方案治疗DLBCL，中位无进展生存（PFS）达38月，5年总生存（OS）为76%，中位生存时间为70个月，取得很好的疗效。而且在治疗过程中研究发现，利妥昔单抗快速滴注安全有效，可节约大量时间。

    目前已有很多研究证实自体造血干细胞移植（ASCT）支持下高剂量化疗可以提高侵袭性淋巴瘤高危患者的疗效，利妥昔单抗在常规化疗领域的成功并不能取代高剂量化疗在高危患者中的意义。在接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者中，近半数具有不良预后因素的高危患者OS仅为55%左右，治疗仍有改善的迫切需要。

    既往关于高剂量化疗的研究对于高危因素界定不统一，混杂了多种病理类型，包括部分对化疗不敏感患者，对国际预后指数（IPI）回顾性分析结果也不一致。联合使用新机制的药物，减少采集物中的恶性细胞，维持高的缓解率仍然是改善高剂量化疗疗效的主要方法。石远凯教授介绍，近期国内多中心研究和国外研究均显示，利妥昔单抗联合ASCT高剂量化疗可明显提高高危DLBCL患者缓解率，对移植后达到完全缓解的患者，用利妥昔单抗维持治疗可取得更好的长期生存。

    对于复发性、难治性B细胞淋巴瘤，2008年《血液》（Blood）杂志发表的一项研究显示，与DHAP（地塞米松、顺铂、阿糖胞苷）方案相比，联合利妥昔单抗的R+DHAP方案治疗CD20+的非霍奇金淋巴瘤可显著提高患者的缓解率、无失败生存（FFS）和PFS。2008年另一项研究比较利妥昔单抗联合ESHAP（依托泊苷、甲基泼尼松龙、顺铂、阿糖胞苷）方案挽救治疗DLBCL患者疗效，结果显示虽然在一线治疗中接受利妥昔单抗治疗对挽救治疗的疗效有一定影响，但无论之前是否接受过利妥昔单抗治疗，R+ESHAP化疗方案均可显著提高患者的缓解率、PFS和OS。最新的CORAL研究显示ICE方案和DHAP方案在联合利妥昔单抗的情况下，治疗CD20+的复发或难治性DLBCL疗效一致，无显著差异。我国中山大学肿瘤医院使用利妥昔单抗联合化疗治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤，1、2和3年OS分别达72.9%、62.8%和62.8%。

    利妥昔单抗联合ASCT同样可以提高复发性DLBCL的生存期，因此复发性DLBCL的治疗观念从过去的单纯化疗或联合ASCT发展为目前的利妥昔单抗免疫化疗或联合ASCT、PET评估，未来可能会有更多的靶向药物出现，进一步提高复发性DLBCL的疗效。

    目前关于DLBCL维持治疗方面的研究较少，2006年的ECOG 4494研究显示，使用利妥昔单抗维持治疗可显著提高DLBCL患者的FFS，但OS与对照组无显著差别。但ECOG 4494研究纳入的均为60岁以上病例，且未进行IPI分层分析，其维持治疗的方案为每半年一次。因此，夏忠军教授对DLBCL的维持治疗进行了进一步研究，对DLBCL和FL Ⅲ级患者在诱导化疗完成4~8周后开始利妥昔单抗375 mg/m2 每3个月一次，为期2年的维持治疗，目前完成12个疗程5例，完成9个疗程6例，完成7个疗程3例，完成1~4个疗程5例，仅有1例FL和1例DLBCL复发，且安全性良好。还有两项关于维持治疗的最新研究，NHL-13（初治DLBCL）和CORAL/LY-12（复发/难治DLBCL），尚未完成，结果令人期待。

    滤泡细胞淋巴瘤

    早期研究显示，对于多次复发的FL，利妥昔单抗单药治疗在每次复发时均有较好的缓解率，既往是否接受过利妥昔单抗治疗影响不大。SAKK 35/98试验（2004年）对初治/复发FL、ECOG 1496试验（2005年）对初治FL、EORTC 20981试验（2005年）对复发FL的研究均显示，利妥昔单抗维持治疗可明显提高中位PFS。2008年《血液》杂志发表的研究显示，在CHOP±R方案治疗后复发的FL患者，使用利妥昔单抗维持治疗可显著提高PFS，2009年的荟萃分析也提示利妥昔单抗维持治疗可提高患者OS。因此，利妥昔单抗维持治疗能够清除微小残留病变（MRD），延长无病生存时间。

    套细胞淋巴瘤

    对于套细胞淋巴瘤（MCL），与干扰素维持治疗相比，ASCT能显著提高PFS，而在诱导化疗、ASCT后加入利妥昔单抗可明显提高PFS和OS。2004年《血液》杂志发表的研究显示，利妥昔单抗联合沙利度胺治疗复发性套细胞淋巴瘤完全缓解率达31%，中位PFS为20.4个月，3年OS达到75%。

    Buske教授介绍了德国的MCL治疗经验。系统的MCL治疗包括诱导、巩固和维持3个阶段。多项研究已证实，对于初治的MCL患者的一线治疗，如果能够耐受化疗，接受利妥昔单抗联合化疗比单纯化疗疗效提高10%~30%，FFS也得到延长。对于复发MCL患者的二线治疗，单纯使用FCM（氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌）方案化疗几乎无患者得到完全缓解，而FCM联合利妥昔单抗治疗则有近1/3的患者获得完全缓解。2007年的荟萃也显示，化疗联合利妥昔单抗疗效优于单独化疗方案。大剂量阿糖胞苷的化疗方案可能获得更好的疗效，但MCL的主要群体——老年患者，并不容易耐受。

    在初始治疗降低肿瘤负荷后，无论患者是否获得完全缓解，都应该继续ASCT巩固治疗。研究显示，ASCT巩固治疗优于临床常用的干扰素治疗（中位缓解持续时间3.7年对1.6年），初始治疗获得完全缓解的患者，PFS获益更明显。在MRD检测方面，对于不同的化疗方案，使用利妥昔单抗联合治疗的MRD均明显少于单独化疗方案。

    与仅观察相比，利妥昔单抗的维持治疗可显著提高缓解持续时间，而且可以将MRD降低到很低的水平，最新比较利妥昔单抗和干扰素维持治疗的研究还在进行中，其结果可能在2011年公布。为了进一步提高MCL的疗效，很多使用传统化疗方案以外药物（如硼替唑米、Temsirolimus、沙利度胺）的研究正在进行中。

    间变性大细胞淋巴瘤诊治综述

    刘霆教授详细介绍了ALCL的特点和治疗。ALCL大部分为T细胞表型，细胞遗传学主要为t（2；5）（p23；q35）易位，导致ALK过度表达。在分子生物学方面，70%~80%有TCR重排。ALCL中ALK+约占60%，有独特的临床病理特点，主要为年轻患者，全身病变多见，组织学类型多变。ALCL中ALK-患者约40%，是异质性强的一组疾病，原发皮肤多见，CD30强表达。

    对于ALCL目前没有标准的治疗方案，以蒽环类为基础的化疗为主，大约80%的儿童和60%的成人ALK+患者可通过化疗治愈，ALK-患者疗效差，对于高危因素和复发患者，可选用ASCT治疗。一些新的药物，如小分子ALK抑制剂、抗CD30单克隆抗体等可能在将来的治疗中发挥更大的作用。

    慢性淋巴细胞白血病治疗进展

    慢性淋巴细胞白血病（CLL）在我国发病率逐年升高，占白血病的12%，50岁左右患者占30%，显著影响病人的生活质量和预期寿命。CLL过去的治疗目标为姑息，只有少数患者获得完全缓解。近期研究显示，FC方案（氟达拉滨+环磷酰胺）和R-FC方案（利妥昔单抗+FC）的缓解率和缓解期有明显提高，长期缓解将使病人的生活质量得到改善，使痊愈和长期生存成为可能。

    既往研究显示，单用利妥昔单抗治疗CLL有效，体外研究中，利妥昔单抗可提高其他细胞毒药物对CLL细胞的杀灭作用。2008年《血液》杂志发表的研究显示，与历史对照组相比，R-FC方案一线治疗CLL显著改善完全缓解率和预后，6年OS达77%。2009年CLL 8研究结果显示，R-FC组较单用FC组DFS显著延长（42.8个月对32.2个月），显著提高高危CLL患者生存率和有效率，利妥昔单抗 500 mg/m2联合化疗成为一线治疗CLL的标准方案。对于不能耐受FC化疗方案的患者，可根据患者的具体情况进行个体化调整，但具体方案的研究还在进行中。

    对于既往接受过治疗的复发患者还没有标准治疗方案，最新的REACH研究显示，与FC方案相比，R-FC方案治疗患者中位PFS显著提高（30.6个月对20.6个月，P=0.0002），完全缓解率也有明显改善（24%对13%，P=0.0007）。

    对于微小残留病灶的检测，推荐对骨髓进行PCR检测，但流式细胞术具有更好的统一标准。

    利妥昔单抗在自体免疫性疾病中的应用

     利妥昔单抗的B细胞靶向治疗作用可以清除病理性B细胞克隆，并降低病理性自身抗体的产生，从而起到治疗自体免疫性疾病的作用，目前美国FDA已经批准利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎。ML18542研究首次证实与单用地塞米松相比，地塞米松联合利妥昔单抗治疗特发性血小板减少性紫癜持续缓解率显著提高（63%对36%，P=0.004），一些患者长时间无复发生存，表明该方案可能有治愈作用。这一方案可成为切脾治疗前，尤其是那些不愿接受外科治疗或有高危并发症者的一种替代方案。

    虽然与传统的大剂量激素或环孢素A治疗相比，利妥昔单抗不易导致股骨头坏死，继发重症感染等不良反应，更加安全有效，但我国尚未批准相关适应证，临床医生在应用利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病还需谨慎。

    总结

    大量国内外循证医学研究已证实利妥昔单抗在治疗非霍奇金淋巴瘤、CLL和自体免疫性疾病方面的疗效，利妥昔单抗中国上市十年来，不仅使大量的患者受益，也促使我国的淋巴瘤诊断治疗水平得到提高，将临床医生与病理医生紧密结合起来。随着我国临床治疗经验的丰富，临床医生间的合作不断增多，临床试验越来越规范，更促进了适合中国国情的NCCN诊治指南中文版的制定和推广，进一步规范了淋巴瘤的诊治。而且利妥昔单抗的疗效也使更多适应证的患者获益。