索拉非尼是口服多激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。目前索拉非尼是唯一被美国FDA和欧洲药品管理局（EMEA）批准用于肝癌（HCC）治疗的系统性靶向药物。

伴或不伴不良预后因素 索拉非尼皆有疗效
索拉非尼引入中国后最初应用于肾癌治疗，随后就投入到HCC治疗中。两项大规模、Ⅲ期随机对照研究——SHARP和Oriental奠定了索拉非尼在HCC治疗中的地位，特别是Oriental的研究结果，使索拉非尼在中国晚期HCC患者治疗中的应用获得了循证医学依据。

试验设计

大血管浸润（MVI），肝外扩散（EHS）和美国东部肿瘤协作组体力状态（ECOG PS）评分是多个HCC分期系统和治疗指南的重要预后因素。多项研究证实：存在MVI与EHS患者的预后较差，而ECOG PS评分亦显著影响患者生存期。

SHARP和Oriental纳入ECOG PS 0~2分、Child-Pugh A级、既往未接受系统性治疗的晚期HCC患者，根据不良预后因素和地区分层，随机分组给予索拉非尼或安慰剂治疗，评价总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。

伴或不伴MVI/EHS分层

SHARP研究纳入602例北美和欧洲患者。对伴有MVI/EHS的患者，索拉非尼治疗组（209例）中位OS为8.9个月，安慰剂组（212例）为6.7个月，风险比（HR）为0.77。在不伴MVI/EHS的患者中，索拉非尼治疗组（90例）中位OS较安慰剂组（91例）延长更多（14.5个月对10.2个月，HR为0.52），提示疾病处于更早期的患者使用索拉非尼能有更多生存获益（图1）。

Oriental研究纳入226例来自于中国和韩国等亚太地区患者。试验数据表明，不管是否存在MVI/EHS，患者的中位OS都获得延长（5.6个月对4.1个月，HR为0.75；14.3个月对8.0个月，HR为0.45）。两个研究HR的相似进一步验证了SHARP试验的结果。与SHARP研究类似，不伴MVI/EHS患者生存获益更多（图1）。

图1 索拉非尼治疗不伴MVI/EHS晚期肝癌患者的临床数据

至于Oriental研究中患者生存期延长不如SHARP，原因可能在于两项研究纳入患者的疾病状况基线不同。亚太地区患者在接受索拉非尼治疗时通常已处于病程后期，如能在病程早期或未有不良预后因素发生前给予治疗，患者将获得更多生存益处，这点可从无MVI/EHS患者的OS延长在两项试验中相似得到证实。

ECOG PS分层

在ECOG PS评分为0的患者中，SHARP研究显示索拉非尼治疗者的中位OS（13.3个月）长于安慰剂组（8.8个月，HR为0.68）。而Oriental研究中，索拉非尼治疗后，中位OS在两组中差别不明显，对此可能的解释是纳入样本量不够大，导致分层分析时统计效能降低。

两项研究中，ECOG PS评分为1~2的患者接受索拉非尼治疗后，中位OS皆长于安慰剂治疗组（8.9个月对5.6个月；6.1个月对3.9个月）。

研究结果还显示，不管患者有无不良预后因素，索拉非尼治疗组的DCR均高于安慰剂组。

结论

SHARP和Oriental试验的结果表明：索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲-太平洋地区）和不同基线水平预后因素的患者中均有明显疗效。不管依据何种不良预后因素分层，所有分组中不良反应的发生率和类型相似，且患者易于耐受。3~4级药物相关不良事件主要为腹泻、HFSR和疲劳。

联合化疗药物 索拉非尼疗效更进一步

索拉非尼获批成为晚期HCC全身性治疗药物后，其联合化疗药物是否能带来生存获益便成为关注点之一。

香港、新加坡的多中心SECOX Ⅱ期单臂研究中，不宜接受手术或局部治疗的晚期HCC患者接受索拉非尼（400 mg，Bid，第1~14天）+奥沙利铂（85 mg/m2，第1天）+卡培他滨（850 mg/m2，Bid，第1~7天）联合化疗，2周一个疗程，一共治疗8个周期，化疗结束后，有临床获益者,继续口服索拉非尼。结果显示，14%的患者达到PR，61%获得SD，23%出现疾病进展。虽无一例患者达到CR，但大部分患者处于疾病稳定状态。患者中位PFS为7.1个月，优于SHARP和Oriental的结果。中位OS为10.2个月，较Oriental研究结果更长，在以往HCC治疗中也鲜有达到。

索拉非尼联合治疗的非血液学毒性与索拉非尼单药类似，需要调整剂量或中断索拉非尼治疗的患者多为出现3级HFSR。最常见的血液学毒性是1~2级血小板减少（94%）和中性粒细胞减少（63%），但多易处理。总体来说，对于肝功能A级的晚期HCC患者，SECOX方案提高了疾病控制率，显著改善了生存获益，且患者可以耐受。

SECOX虽然只是一项Ⅱ期临床研究，但亦给了我们一个启示，即靶向药物联合化疗药物可能比单用靶向药物疗效更好。比较索拉非尼+奥沙利铂+卡培他滨和索拉非尼单药疗效的Ⅲ期随机对照临床试验正在设计中，以进一步探索索拉非尼联合化疗的安全性和疗效。