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索拉非尼在肝细胞癌中的研究进展

2009-11-07 17:39:07  作者:新特药房  来源:中国医学论坛报  浏览次数:43  文字大小:【】【】【
简介: 索拉非尼是口服多激酶抑制剂,具有抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。目前索拉非尼是唯一被美国FDA和欧洲药品管理局(EMEA)批准用于肝癌(HCC)治疗的系统性靶向药物。 伴或不伴不良预后因素 索 ...

 索拉非尼是口服多激酶抑制剂,具有抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。目前索拉非尼是唯一被美国FDA和欧洲药品管理局(EMEA)批准用于肝癌(HCC)治疗的系统性靶向药物。

伴或不伴不良预后因素 索拉非尼皆有疗效
索拉非尼引入中国后最初应用于肾癌治疗,随后就投入到HCC治疗中。两项大规模、Ⅲ期随机对照研究——SHARP和Oriental奠定了索拉非尼在HCC治疗中的地位,特别是Oriental的研究结果,使索拉非尼在中国晚期HCC患者治疗中的应用获得了循证医学依据。

试验设计

大血管浸润(MVI),肝外扩散(EHS)和美国东部肿瘤协作组体力状态(ECOG PS)评分是多个HCC分期系统和治疗指南的重要预后因素。多项研究证实:存在MVI与EHS患者的预后较差,而ECOG PS评分亦显著影响患者生存期。

SHARP和Oriental纳入ECOG PS 0~2分、Child-Pugh A级、既往未接受系统性治疗的晚期HCC患者,根据不良预后因素和地区分层,随机分组给予索拉非尼或安慰剂治疗,评价总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)和安全性。

伴或不伴MVI/EHS分层

SHARP研究纳入602例北美和欧洲患者。对伴有MVI/EHS的患者,索拉非尼治疗组(209例)中位OS为8.9个月,安慰剂组(212例)为6.7个月,风险比(HR)为0.77。在不伴MVI/EHS的患者中,索拉非尼治疗组(90例)中位OS较安慰剂组(91例)延长更多(14.5个月对10.2个月,HR为0.52),提示疾病处于更早期的患者使用索拉非尼能有更多生存获益(图1)。

Oriental研究纳入226例来自于中国和韩国等亚太地区患者。试验数据表明,不管是否存在MVI/EHS,患者的中位OS都获得延长(5.6个月对4.1个月,HR为0.75;14.3个月对8.0个月,HR为0.45)。两个研究HR的相似进一步验证了SHARP试验的结果。与SHARP研究类似,不伴MVI/EHS患者生存获益更多(图1)。

图1 索拉非尼治疗不伴MVI/EHS晚期肝癌患者的临床数据

至于Oriental研究中患者生存期延长不如SHARP,原因可能在于两项研究纳入患者的疾病状况基线不同。亚太地区患者在接受索拉非尼治疗时通常已处于病程后期,如能在病程早期或未有不良预后因素发生前给予治疗,患者将获得更多生存益处,这点可从无MVI/EHS患者的OS延长在两项试验中相似得到证实。

ECOG PS分层

在ECOG PS评分为0的患者中,SHARP研究显示索拉非尼治疗者的中位OS(13.3个月)长于安慰剂组(8.8个月,HR为0.68)。而Oriental研究中,索拉非尼治疗后,中位OS在两组中差别不明显,对此可能的解释是纳入样本量不够大,导致分层分析时统计效能降低。

两项研究中,ECOG PS评分为1~2的患者接受索拉非尼治疗后,中位OS皆长于安慰剂治疗组(8.9个月对5.6个月;6.1个月对3.9个月)。

研究结果还显示,不管患者有无不良预后因素,索拉非尼治疗组的DCR均高于安慰剂组。

结论

SHARP和Oriental试验的结果表明:索拉非尼在不同地区人群(北美和欧洲、亚洲-太平洋地区)和不同基线水平预后因素的患者中均有明显疗效。不管依据何种不良预后因素分层,所有分组中不良反应的发生率和类型相似,且患者易于耐受。3~4级药物相关不良事件主要为腹泻、HFSR和疲劳。

联合化疗药物 索拉非尼疗效更进一步

索拉非尼获批成为晚期HCC全身性治疗药物后,其联合化疗药物是否能带来生存获益便成为关注点之一。

香港、新加坡的多中心SECOX Ⅱ期单臂研究中,不宜接受手术或局部治疗的晚期HCC患者接受索拉非尼(400 mg,Bid,第1~14天)+奥沙利铂(85 mg/m2,第1天)+卡培他滨(850 mg/m2,Bid,第1~7天)联合化疗,2周一个疗程,一共治疗8个周期,化疗结束后,有临床获益者,继续口服索拉非尼。结果显示,14%的患者达到PR,61%获得SD,23%出现疾病进展。虽无一例患者达到CR,但大部分患者处于疾病稳定状态。患者中位PFS为7.1个月,优于SHARP和Oriental的结果。中位OS为10.2个月,较Oriental研究结果更长,在以往HCC治疗中也鲜有达到。

索拉非尼联合治疗的非血液学毒性与索拉非尼单药类似,需要调整剂量或中断索拉非尼治疗的患者多为出现3级HFSR。最常见的血液学毒性是1~2级血小板减少(94%)和中性粒细胞减少(63%),但多易处理。总体来说,对于肝功能A级的晚期HCC患者,SECOX方案提高了疾病控制率,显著改善了生存获益,且患者可以耐受。

SECOX虽然只是一项Ⅱ期临床研究,但亦给了我们一个启示,即靶向药物联合化疗药物可能比单用靶向药物疗效更好。比较索拉非尼+奥沙利铂+卡培他滨和索拉非尼单药疗效的Ⅲ期随机对照临床试验正在设计中,以进一步探索索拉非尼联合化疗的安全性和疗效。

责任编辑:admin


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