IPASS研究表明，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）一线治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的缓解率和无进展生存期（PFS）优于化疗。

    但是，在晚期NSCLC中，目前能通过活检测出EGFR突变的患者仅占10%～20%，并且一线给予化疗或EGFR-TKI两种策略哪个具有更长的总生存期（OS）尚无定论。另外，对于其余约80%~90% EGFR突变阴性或突变状态不明的患者，化疗仍是标准的一线治疗基础。

    因此，在当前个体化治疗的浪潮中，如何进一步优化化疗的疗效是值得我们深入思考的问题。香港中文大学威尔士亲王医院莫树锦教授应邀在本次CSCO会议上就这个问题进行了深入探讨。

    含吉西他滨一线化疗在晚期NSCLC治疗中具有独特优势

    目前，以铂类为基础联合吉西他滨（健择）等第三代化疗药物的双药方案仍是晚期NSCLC的标准一线方案。

    2005年勒卡瓦利耶（Le Chavalier）等人的荟萃分析显示，与其他化疗方案相比，吉西他滨+顺铂（GP）方案可将疾病进展和死亡风险分别显著降低12%和10%，此项荟萃分析充分证明，吉西他滨/铂类联合方案与其他铂类方案相比，可为晚期NSCLC患者提供具有统计学意义的更长OS和PFS。

    2009年格罗西（Grossi）比较了多西他赛（D）、吉西他滨（G）、紫杉醇（P）和长春瑞宾（V）4种第三代含铂化疗方案的活性，分析纳入了48 项研究（6671例）数据。结果显示，含吉西他滨方案较其他方案可使疾病进展风险显著降低14%，印证了2005年荟萃分析中GP方案的治疗优势。

    EGFR野生型或状态不明患者的化疗优化

    莫教授介绍，既往的研究发现，非铂类双药联合未占优势，三药方案未显著改善疗效反而增加不良反应，单药疗效不及双药方案，老年患者接受卡铂治疗安全性较好，但疗效略逊于顺铂。因此，人们开始尝试新的化疗优化策略，如应用新药物、进行维持治疗、以药物基因组学选择方案、化疗与靶向药物联合等。

    新型药物 培美曲塞（力比泰）是新一代化疗药物，可拮抗叶酸代谢途径中的3种关键酶。2007年，斯卡廖蒂（Scagliotti）的一项研究比较了吉西他滨和培美曲塞分别联合顺铂一线治疗晚期NSCLC患者的研究。结果显示，两组的生存曲线大致重合，中位OS均为10.3个月。按组织学类型预设的分层分析显示，对于非鳞癌患者，培美曲塞组较吉西他滨组的OS显著延长（11.8个月对10.4个月）（表），这可能与腺癌患者胸苷酸合酶（TS）的表达水平显著低于鳞癌患者、叶酸代谢可被培美曲塞更好地抑制有关。该研究首次证实，组织学类型对化疗的疗效具有预测价值。

    维持治疗 对一线治疗后有临床获益的晚期NSCLC患者继续维持治疗是延缓疾病进展，最终延长患者OS的治疗策略。目前JMEN研究已证实培美曲塞维持治疗可为晚期非鳞癌患者带来显著的生存优势。

    与分子靶向药物的联合应用 在Ⅲ期研究ECOG4599中，贝伐单抗联合一线化疗治疗非鳞癌晚期NSCLC患者，将患者的OS从单纯化疗的10.3个月延长至12.3个月。在AVAiL研究中，贝伐单抗与GP联合治疗非鳞癌晚期NSCLC患者显著改善了PFS，值得注意的是GP化疗组的中位OS亦超过了13个月。

    FLEX研究显示，一线化疗联合西妥昔单抗治疗组的OS（11.3个月对10.1个月）优于单纯化疗组。分层分析表明，有早发皮疹患者的OS显著长于无早发皮疹患者（15.0个月对8.8个月），提示早发皮疹可能是西妥昔单抗疗效的预测因子，但对无皮疹的患者是否应终止西妥昔单抗治疗目前尚无定论。

    2009年的一项Ⅱ期研究FAST-ACT亦显示，含吉西他滨方案一线化疗后序贯厄洛替尼治疗可显著改善患者PFS，目前正在开展Ⅲ期临床研究以进一步证实。

    药物基因组学 有研究表明，ERCC1、RRM1等分子的表达水平与化疗疗效有一定相关性，但尚缺乏可重复的检测手段和标准值，用于化疗方案筛选的价值也缺乏前瞻性临床研究证实，临床尚需时日。

    EGFR突变患者的化疗及靶向治疗次序

    在IPASS研究中，外显子19缺失的EGFR突变患者接受化疗和吉非替尼治疗的缓解率差异较大（43.2%对84.4%），而L858R的EGFR突变患者的缓解率则无明显差异（53.2%对60.9%）。可见，EGFR突变患者亦具有异质性，一线接受EGFR-TKI的获益程度也不尽相同。

    莫教授强调，对于EGFR突变患者，是先接受一线化疗还是先接受EGFR-TKI治疗，哪种治疗顺序更优？目前尚无定论。SATURN研究显示，EGFR突变患者经一线化疗后再接受厄洛替尼维持治疗的疾病进展风险大幅度下降。正在开展的AFFIRM研究将不吸烟的腺癌患者随机分入培美曲塞+顺铂化疗序贯吉非替尼治疗组和一线吉非替尼治疗组，该项研究的数据可能回答EGFR突变患者化疗和靶向治疗的优化顺序及化疗对EGFR突变患者的治疗价值。