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替比夫定治疗慢性乙型肝炎最新研究进展

2009-11-21 11:03:33  作者:新特药房  来源:中国新特药网  浏览次数:46  文字大小:【】【】【
简介: HBV共价闭合环状DNA(ccc DNA)的存在是慢性乙肝(CHB)患者停药后复发的原因,由于ccc DNA存在于肝细胞核内,故常规检查无法动态监测其肝内水平。研究显示,HBsAg水平与肝组织中HBV ccc DNA水平呈正相 ...

HBV共价闭合环状DNA(ccc DNA)的存在是慢性乙肝(CHB)患者停药后复发的原因,由于ccc DNA存在于肝细胞核内,故常规检查无法动态监测其肝内水平。研究显示,HBsAg水平与肝组织中HBV ccc DNA水平呈正相关。因此,用HBsAg水平预测停药后持久应答对于停药标准的确定、实现CHB的有限疗程策略具有重要意义。

   今年在波士顿举行的第60届美国肝病研究学会(AASLD)年会报告了两项有关替比夫定治疗期间HBsAg动力学变化与停药后持久应答相关性的研究,使替比夫定在慢乙肝治疗中的地位再次备受关注。众所周知,替比夫定具有强效病毒抑制及高HBeAg血清学转换率的双重优势和停药后持久应答率高的特点,这为患者通过有限疗程的治疗实现病毒的长期抑制提供了可能。本届年会报告的替比夫定研究为如何通过HBsAg水平的变化,预测替比夫定停药后的持久应答提供了重要的临床依据。

   替比夫定治疗期间

   HBsAg水平可预测停药后持久完全应答

   来自中国上海瑞金医院的谢青教授观察了替比夫定治疗CHB患者2年间HBsAg水平与停药后2年持久应答的相关性。研究方法是:22例CHB患者应用替比夫定600 mg/d持续治疗104周,完成104周治疗后,达到停药标准的患者予以停药,停药后继续观察104周(共随访208周)以了解持久应答情况。停药标准定义为HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换、HBV DNA检测不到(<300 copies/ml)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常,并至少持续24周以上;HBeAg阴性患者为出现HBsAg转阴、HBV DNA检测不到和ALT正常,并至少持续24周以上。

   22例符合入选标准的患者中HBeAg阳性患者17例,HBeAg阴性患者5例。患者基线和经过104周治疗后的变化见表1。所有患者经过104周治疗后的血清ALT水平、HBV DNA水平、HBsAg水平以及HBV DNA检测不到率、ALT复常率与治疗前相比,有统计学意义。

   结果显示,替比夫定治疗104周后,11例(50%)HBeAg阳性患者获得完全应答即血清ALT正常、HBV DNA检测不到、HBeAg血清学转换,并达到了停药标准。2年随访中,36%(4例)患者仍维持HBeAg血清学转换、HBV DNA<300 copies/ml和ALT正常,其中1例实现HBsAg血清学转换。

   患者在替比夫定治疗期间血清HBsAg水平和血清HBV DNA水平呈显著相关(图1)。获得持久完全应答患者血清HBsAg水平从基线到24周、52周、76周和104周的下降值均显著大于未获得持久完全应答患者。

   数据表明,替比夫定治疗24周时血清HBsAg水平较基线下降值>0.8 log IU/ml、52周及以后血清HBsAg水平较基线下降值 >1 log IU/ml以及104周时血清HBsAg定量<2 logIU/ml,可预测停药能获得持久完全应答。24周时血清HBsAg水平较基线下降值>3log IU/ml,并在随后的治疗过程中下降值维持>3log IU/ml,提示治疗104周停药后,不仅可获得持久完全应答,甚至可在停药期间获得HBsAg血清学转换。由此可见,治疗期间HBsAg水平显著下降可预测替比夫定治疗2年后停药2年获得持久完全应答(图2)。

   该项研究提示,可通过治疗期间HBsAg水平来预测替比夫定疗效及停药后持久完全应答情况,这对于更准确地把握替比夫定停药时机、实现有限疗程治疗CHB具有重要参考意义。

   治疗中HBsAg迅速下降

   可预测替比夫定治疗3年后实现HBsAg清除

   依据2009欧洲肝脏研究学会(EASL)指南,HBsAg转阴伴(或不伴)血清学转换是CHB的理想治疗终点。治疗中HBsAg水平是否有助于预测HBsAg转阴是目前研究的热点,

   德国汉诺威医学院沃思特恩(Wursthorn)对替比夫定治疗CHB患者3年血清HBsAg下降动力学进行了研究。

   研究对象是GLOBE研究中替比夫定组治疗2年获得HBV DNA检测不到后进入2303延长研究至少52周的患者,其中162例HBeAg阳性,143例HBeAg阴性。

   结果显示,替比夫定治疗3年,HBeAg阳性患者的HBeAg转阴率为71%,HBeAg血清学转换率为57%,9例(6%)患者获得HBsAg转阴,5例(3%)获得HBsAg血清学转换;HBeAg阴性患者中 2例(1%)获得HBsAg转阴,1例(1%)获得HBsAg血清学转换;基线血清HBsAg水平与HBV DNA水平显著相关,替比夫定治疗3年两组患者HBsAg水平均较基线下降。HBeAg阳性患者的HBsAg水平下降主要呈现在治疗的第1年,而阴性患者的HBsAg水平下降主要在治疗的第2、3年时才观察到。

   根据替比夫定治疗24周HBsAg下降幅度,可将患者HBsAg下降分为3种模式:
   ① HBsAg迅速下降,24周下降幅度≥ 0.5logIU/ml,此组患者在第3年出现HBsAg转阴几率最大;
   ② HBsAg缓慢下降,24周下降幅度≤0.5 logIU/ml,此组患者至第3年出现HBsAg转阴的几率远低于上组患者;
   ③ 在24周内呈现HBsAg波动,此组中无患者出现HBsAg转阴。

   根据替比夫定治疗1年HBsAg 下降幅度,同样可分为3种模式:
   ①HBsAg迅速下降,1年下降≥ 1logIU/ ml,此组患者在第3年出现HBsAg转阴几率最高达25%;
   ② HBsAg缓慢平稳下降,但第一年下降≤1 logIU/ml,此组患者至第3年出现HBsAg转阴的几率远低于上组患者,仅1.4%;
   ③ 在第一年呈现HBsAg波动,此组中无患者出现HBsAg转阴。

    大部分HBsAg转阴患者24周及1年时HBsAg呈迅速下降。在HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者中,24周及1年HBsAg迅速下降与高HBsAg清除率相关。1年时血清HBsAg水平较基线下降值≥ 1logIU/ ml的患者,3年时HBsAg转阴率为25%(图3)。

   作者由此得出结论,HBeAg阳性患者与阴性患者基线血清学HBsAg水平与HBV DNA水平相关。替比夫定治疗可降低CHB患者血清学HBsAg水平。治疗时HBsAg迅速下降 (24周下降≥0.5 logIU/ml,1年下降≥ 1logIU/ ml)是未来实现HBsAg清除的强有力预测指标。

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