2009年11月19日—21日，第五届全国癌症康复与姑息医学大会在美丽的江城武汉市隆重召开。本届大会秉承中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）的“团结、协作、务实”的根本宗旨，围绕“从愿望到行动—探索中国癌症康复与姑息治疗发展之路”的学术主题，强化鲜明的中国特色和学术风格，努力探讨我国癌症姑息治疗的发展方向。

   骨转移影像学诊断和骨标志物检测　

　在本届大会中，20日下午的骨转移与骨健康分会场是重头戏。该分会场特邀国内多位著名肿瘤专家作了精彩报告，全面准确地反映了目前骨转移及相关领域的新观念和新进展。现节选会议精彩内容，与读者同享。　

   当恶性肿瘤患者出现骨痛、高钙血症等症状，或病理性骨折、脊髓压迫等严重临床表现时，须立即接受检查排除骨转移的可能。对于乳腺癌、肺癌、鼻咽癌及前列腺癌等骨转移高风险肿瘤，常规随访中应包括排除骨转移的检查。　

　 影像学检查是目前临床上最主要的检查手段。2008年恶性肿瘤骨转移诊疗共识推荐放射性骨扫描为骨转移初筛检查，进一步确诊须完善X平片、CT和磁共振成像（MRI）等检查。如影像学仍不能确诊，骨活检是组织学和细胞学的确诊方法。　

　骨标志物是骨组织代谢的特异产物，可在患者尿或血液中检测出，其水平的高低直接体现骨代谢的水平，间接反映骨肿瘤的进展程度。在骨标志物中，研究最为广泛的是氨基末端肽（NTX）和骨碱性磷酸酶（BALP）。已有研究表明，骨标志物在骨转移的早期诊断、骨相关事件（SRE）和预后的预测、双膦酸盐治疗疗效的判断及指导双膦酸盐个体化治疗等方面具有重要作用。　

　已有研究显示，约70%以上的肿瘤骨转移患者的NTX和BALP水平较高，明显高于正常和老年骨丢失人群。因此，骨标志物检测有望成为临床筛查骨转移的有效工具。　

　一项国外回顾性研究分析了唑来膦酸（择泰）的三个重要骨转移研究数据，结果发现，NTX或BALP基线水平高的患者罹患SRE、疾病进展风险和死亡风险明显高于基线水平正常的患者，且无论何种肿瘤骨转移均验证了这样的趋势，但进一步确认骨标志物能否成为判定预后的独立因素，仍有待更加详实的数据进行论证。　

　在上述回顾性研究中，骨转移患者经择泰治疗后1个月时的NTX水平明显下降，至3个月时，约80%的患者NTX水平可降至正常。同时，3个月时NTX水平降至正常者比继续升高者首次SRE发生风险和死亡风险明显降低，且患者生存期更长。一项中国研究亦显示，择泰联合化疗治疗鼻咽癌骨转移患者可使NTX水平在随访的3个月内持续降低。NTX水平下降经证实与疾病预后有密切关系，也反映了择泰的疗效。　

　双膦酸盐是否需个体化治疗呢？正在开展的国内、外临床试验将会带来一些启示。BISMARK试验探讨1500例乳腺癌骨转移患者分别接受择泰4 mg间隔4、8或16周治疗与常规择泰4 mg每3~4周治疗的SRE发生、骨痛及总生存等；Z-MARK研究纳入500多例多发性骨髓瘤患者，比较根据骨标志物调整用药与常规用药对SRE发生的差异比较等；国内开展的BLEST和ZEST试验，旨在分析中国非小细胞肺癌骨转移患者的双膦酸盐治疗现状和NTX检测数据，并且前瞻性地研究双膦酸盐治疗3个月时NTX水平下降者与继续升高者SRE发生和预后的关系，预计明年将公布中期分析结果。

  双膦酸盐的抗肿瘤作用
  双膦酸盐发展至今，经过了不含氮和含氮的两次变革。大量基础研究显示，含氮双膦酸盐择泰不仅能直接促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞骨黏附和血管基质浸润，还能够抑制新生血管形成。同时，择泰联合化疗和免疫调节剂有明显的增敏作用。已有研究表明，择泰治疗晚期实体瘤能清除患者骨髓中残留的肿瘤细胞，降低血管内皮生长因子（VEGF）水平，显著延长无疾病进展期，甚至延长总生存。　

　近年来，双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的抗肿瘤作用备受关注。氯膦酸盐在近十年间的四项辅助治疗中未能确定其治疗地位，帕米膦酸的研究也未能改变乳腺癌的复发风险。而择泰通过数项临床试验明确了其在乳腺癌辅助治疗中的作用。ABCSG-12试验显示，内分泌联合择泰治疗绝经前乳腺癌患者，无病生存率和无复发生存率明显优于单纯内分泌治疗。Z-FAST和ZO-FAST试验也证实来曲唑早期联合择泰治疗可明显降低绝经后乳腺癌患者术后复发风险。另一项大型临床试验AZURE，旨在验证乳腺癌患者接受择泰联合标准治疗的疗效。在已公布的200多例新辅助治疗亚组分析中，择泰联合化疗明显缩小肿瘤病灶体积且提高病理缓解率，更直观地体现了择泰的抗肿瘤作用。　

　目前仍有多项关于双膦酸盐辅助治疗的研究正在进行中，进一步的试验数据可能会奠定双膦酸盐尤其是择泰在肿瘤辅助治疗中的地位。　　

  择泰在乳腺癌治疗中的地位及作用

  体外试验已证实，择泰是抑制破骨细胞活性最强的双膦酸盐。临床试验亦证实，在所有双膦酸盐药物中，择泰降低乳腺癌骨转移患者的SRE发生风险最显著。　

　在择泰比较帕米膦酸和安慰剂的010和1501试验中，唑米膦酸使SRE的发生风险分别降低20%和40%，因此获得了在乳腺癌骨转移治疗中的适应证。一项国外研究显示，第一、二代双膦酸盐治疗失败后，继续择泰治疗仍能明显改善骨痛，使患者继续获益。　

　骨质疏松症和骨折是乳腺癌常见的并发症。除患者本身疾病、年龄、体重和绝经状态等因素外，乳腺癌相关的放化疗和内分泌治疗等均会加速骨丢失，增加骨折风险。　

　在所有芳香化酶抑制剂辅助治疗研究中，可发现芳香化酶抑制剂较他莫昔芬明显增加骨折发生率。但另几项临床试验（ABSCG-12、Z-FAST、ZO-FAST及E-ZO-FAST等）的结果提示，芳香化酶抑制剂早期联合择泰治疗，可有效预防骨丢失，降低骨折风险。鉴于双膦酸盐骨保护作用和以上临床试验数据，WHO及美国肿瘤临床学会（ASCO）等国际指南推荐骨质疏松患者接受双膦酸盐治疗，且建议骨量减少患者结合其他高危因素也须考虑双膦酸盐治疗。

  放射治疗在肿瘤骨转移中的应用

  放射治疗能消除或缓解骨转移患者症状、改善生活质量及延长生存，其包括体外照射和放射性核素治疗。溶骨病变再钙化一般在放疗后3~6周开始，2~3个月达高峰。放疗是骨转移癌疼痛最有效的治疗方法，缓解率为59%~88%，一般在治疗后1~2周内出现，约50%的疼痛能完全消失，3个月内的缓解率可达90%，如6周仍无缓解，提示缓解的机会非常小。目前，放疗的疼痛缓解率与肿瘤病理类型的关系尚无明确证据。　

　放疗和双膦酸盐是骨转移的重要治疗方案，多项临床研究表明，择泰相应减少骨转移患者骨放疗的次数和需求。因此，中国肿瘤骨转移诊疗共识推荐临床应合理规范地联合应用放疗和双膦酸盐。　

　放疗联合双膦酸盐有协同增敏作用。国外试验显示，放疗联合双膦酸盐治疗明显减轻骨痛、改善生活质量、且有骨病灶影像学的改善。一项回顾性研究亦发现放疗联合择泰治疗可明显减少SRE发生风险。目前的作用机制尚不明确，可能是择泰影响了肿瘤细胞周期和细胞内信号传导通路，从而恢复了肿瘤对放疗的敏感性，但具体的作用机制有待更多的研究进行探索。