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乳腺癌:蒽环类药物应用

2009-11-29 00:28:27 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：76 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 蒽环类药物用于乳腺癌的治疗已有近30年的历史。最早的研究发现，该药对晚期患者的有效率较高，随后迅速开展了其用于辅助治疗的研究。多项研究提示，剂量密集型含蒽环类方案[如多柔比星+环磷酰胺（AC）方案 ...

蒽环类药物用于乳腺癌的治疗已有近30年的历史。最早的研究发现，该药对晚期患者的有效率较高，随后迅速开展了其用于辅助治疗的研究。多项研究提示，剂量密集型含蒽环类方案[如多柔比星+环磷酰胺（AC）方案]与环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶（CMF）等传统方案等效；加用蒽环类药物能延长患者总生存（OS）期。基于此，蒽环类药物成为早期乳腺癌辅助化疗的标准用药，并成为当今所有辅助治疗方案的基石。因此，如何更好地应用蒽环类药物就成了目前的争论焦点，尤其是近年的几项临床研究证据使争论变得尤为激烈。

    蒽环类晚期毒性：一个不容忽视的问题

    众所周知，随着蒽环类药物剂量的累积，充血性心力衰竭（CHF）的发生率会增加。因此，在绝大多数化疗方案中，多柔比星的累积剂量被限制在240～360 mg/m2。在这样的剂量限制下，短期内观察到的CHF发生率非常低（约1%左右）。然而，一项研究对确诊时大于65岁的患者超过10年的随访却发现，蒽环类药物导致的延迟性心力衰竭发生率比预期要高。不过，在前瞻性临床研究的长期随访中，却未发现受访人群出现较高的心力衰竭发生率。

    由于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗联合化疗会增加心力衰竭的发生风险，蒽环类的心血管毒性问题更应得到重视。当蒽环类联合曲妥珠单抗用于乳腺癌的辅助治疗时，CHF的发生率约为2%～4%。曲妥珠单抗相关心血管毒性的预测指标包括须采用药物治疗的高血压、高龄及基线射血分数接近临界值。



    蒽环类疗效：可能仅限于HER2阳性乳腺癌

    HER2过表达乳腺癌约占25%~30%，预后较差。数项回顾性研究提示，对于HER2过表达者，含蒽环类方案的临床获益率高于不含蒽环类方案。上述结果目前还没有得到满意的分子生物学方面的解释，可能与HER2阳性乳腺癌本身的异质性有关，也可能与HER2、Topo Ⅱ基因共扩增有关。



    不含蒽环类方案的作用：仍待进一步证实

    一系列不含蒽环类方案显示出与含蒽环类方案相似的疗效。这些方案多用紫杉类代替蒽环类，例如TC（多西他赛+环磷酰胺）方案显示出与4周期AC方案相似甚至更好的疗效。另外，TCH（TC+曲妥珠单抗）方案与AC-TH方案在临床试验中也有相似的疗效。对上述方案进行更长期的随访以及开展验证性临床研究，或许能在超越蒽环类为基础的化疗方案上迈进一步。

    虽然一些新方案可能确实有其优势，但仍须注意临床的实际情况：第一，对多数患者而言，蒽环类耐受性好、副作用可预见并能妥善处理；第二，不含蒽环类但以紫杉类为基础的方案，是否确实与蒽环类为基础的方案有相似的疗效，加或不加曲妥珠单抗是否也有一致结果等问题，都需进一步的临床研究来证实；第三，对一些疗效预测指标的探索，将有助于更好地区分乳腺癌不同亚型及对某特定药物的敏感性，为患者选择更合理及个体化的化疗方案。

    肿瘤的抗血管生成治疗：现状与问题

    复旦大学附属肿瘤医院顾史洋胡夕春

    正常组织血管生成是血管生成抑制因子和促进因子间的复杂平衡，而在肿瘤中，该平衡向促进因子一端的偏移，导致病理性血管生成及肿瘤血管的不规则生长。

    血管内皮生长因子（VEGF）被认为是一个关键性促血管生成因子。在乳腺癌的早期即有VEGF的产生，即使在原位癌组织中也可发现其高表达。在浸润性乳腺癌中，VEGF既是预后因子，又是预测因子。高水平VEGF与更高复发风险和更短无复发生存期有关，也可能预测患者对化疗和内分泌治疗不敏感。VEGF受一系列因素的调控，例如缺氧在VEGF通路刺激肿瘤血管生成上起关键性作用，高表达HER2的肿瘤也相对高表达VEGF。

    现状：多种抗血管生成药物正在研究中

    临床前研究发现，抗VEGF单抗贝伐单抗与紫杉类药物或与抗HER2药物合用时有相加的效应。

    贝伐单抗单药治疗转移性乳腺癌的有效率较低，约为9%。不过，E2100、AVADO、RIBBON 1等多项Ⅲ期临床研究提示，虽然贝伐单抗与化疗药物联用未显著延长OS期，但能提高一线治疗的客观有效率并延长无进展生存（PFS）期。总体而言，患者对高血压、蛋白尿和头痛等毒性可耐受。目前，贝伐单抗辅助、新辅助治疗相关研究（如ECOG 5103、CALGB4 0603、CALGB 40503等）也在进行中。

    此外，其他多种抗血管生成药物也正在研制或临床研究中。口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）针对的是与单抗不同的特异性靶点，但也有其独特的副作用。例如，舒尼替尼可阻断VEGF受体（VEGFR）和血小板源性生长因子，阿西替尼则更特异地针对VEGFR，这就导致两者在副作用上的不同，而两者在抗肿瘤疗效上的差异还须进一步探索。阿西替尼联合多西他赛对比单用多西他赛的研究及索拉非尼联合卡培他滨对比单用卡培他滨的研究显示，化疗药物联合TKI后提高了有效率或延长了PFS期。对其他如VEGFR抗体及可溶性VEGFR等药物，也正在开展临床研究。



    问题：对耐药机制及疗效预测标志物的深入理解

    尽管上述抗血管生成药物可提高有效率和（或）延长PFS期，但都没有延长晚期乳腺癌患者的OS期。这可能与肿瘤所谓的“逃避性耐药”有关，独立于VEGF通路的其他途径血管生成以及肿瘤细胞在VEGF被持续阻断的情况下增强了的侵袭能力，导致肿瘤再度加速增殖。研究者在动物模型中发现，上述过程可能与抗血管生成治疗所导致的炎性细胞因子分泌增加，进而激活骨髓来源的上皮祖细胞和髓系祖细胞有关。最近的一项研究发现，抑制PIGF（VEGFR1配体）可能阻断骨髓来源祖细胞的分化和增殖，但还有研究发现，PIGF抑制剂联合现有抗血管生成药物并未显示出很好的疗效。其他的耐药机制可能包括VEGFR多态性、肿瘤对VEGF通路血管生成的依赖程度等。

    此外，抗血管生成治疗的一个明显障碍是目前还未发现能预测疗效的分子标志物。对于宿主的多态性，循环中肿瘤细胞以及其他许多肿瘤相关因子都正在评估中，但目前这些指标还远未达到能预测疗效的水平。要想尽可能地提高抗肿瘤血管生成药物的疗效，或许还要更好地理解相关分子标志物，并在可耐受的前提下更有效地联用多种抗血管生成药物，以期最大程度阻断肿瘤的所有血管生成通路。