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恶性肿瘤与血栓形成

2009-11-29 00:34:16 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：38 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 癌症患者静脉血栓发生率肿瘤导致的止血异常有血栓形成和弥散性血管内凝血（DIC）。肿瘤引起的血栓与其他原因所致血栓有所不同，后者一般影响下肢深静脉，且为孤立性，而肿瘤的静脉血栓可为游走性 ...

    癌症患者静脉血栓发生率

    肿瘤导致的止血异常有血栓形成和弥散性血管内凝血（DIC）。肿瘤引起的血栓与其他原因所致血栓有所不同，后者一般影响下肢深静脉，且为孤立性，而肿瘤的静脉血栓可为游走性，可累及浅、深静脉及一些少见部位（如上臂和胸部）。

    在部分癌症患者中，静脉血栓可为首发症状，直到其发生后数月甚或数年才发现肿瘤。静脉血栓是癌症的重要并发症，大约可在4%～20%的患者中发生；动脉血栓较少见，常见于骨髓增生性疾病。胰腺、胃、脑、卵巢、肾和肺癌以及转移瘤患者静脉血栓发生率最高，近来发现淋巴瘤患者静脉血栓发生率亦高。

    癌症患者接受化疗时，静脉血栓发生率增高6.5倍，沙立度胺可致7%~10%的多发性骨髓瘤患者下肢静脉血栓形成,化疗可使5%～13%的Ⅱ期乳腺癌患者、17.6%的转移性乳腺癌患者和10.6%的进展期卵巢癌患者发生血栓。应用抗血管生成药物也可引起静脉血栓发生率增高。另外，他莫昔芬用于乳腺癌预防或治疗也会增加静脉血栓危险。一项大规模前瞻性临床试验显示，接受他莫昔芬预防的高危健康女性的深静脉血栓形成（DVT）年发生率为0.314%，而安慰剂对照组则为0.084%，两组的肺栓塞（PE）发生率分别为0.069%和0.023%。在Ⅱ期乳腺癌患者中，化疗加他莫昔芬治疗与单纯化疗相比血栓危险也增加。

    接受同样手术的癌症患者与非癌症患者相比，DVT发生率增高2倍，致死性PE发生率增高3倍。日本妇科肿瘤学会统计数据显示，1991-2007年间接受子宫切除的子宫癌患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍，子宫恶性肿瘤患者的PE和DVT发生率比良性疾病子宫切除者高出16倍。

    Trousseau报告的血栓性静脉炎是恶性肿瘤先兆，但对原发性DVT患者是否有癌症危险还存在争论。一般认为，年龄较大患者若出现原发性DVT应警惕是否有隐匿性癌，对男性患者应注意前列腺癌、结肠癌和膀胱癌危险，对女性患者应注意结肠癌、乳腺癌和子宫内膜癌危险，应进行相关筛查。

    诊断与防治

    恶性肿瘤止血障碍临床表现

    血栓形成和肿瘤细胞转移是癌症患者的主要死因。癌症患者的止血障碍临床表现多种多样，可有DVT（在实体瘤常见）、DIC（在恶性血液病和广泛转移癌多见）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血性尿毒症综合征（HUS）。临床应注意静脉血栓栓塞（VTE）还可发生于肾脏和肠系膜等少见部位。近年来还报告了一种发生于癌症化疗的致死性并发症，即肝静脉闭塞性疾病（VOD）。严重的DIC伴致死性出血是急性白血病患者早期死亡的原因，尤其是急性早幼粒细胞白血病，DIC还可引起多器官功能衰竭。

    恶性肿瘤止血障碍的诊断

    静脉血栓的诊断主要依靠多普勒超声、血管造影等方法，特殊部位静脉血栓有时需要应用放射性碘（125I）标记的纤维蛋白原等定位。DIC的诊断应参考中华医学会血液学分会制定的诊断标准。

    早期发现癌症患者的高凝状态或易栓状态，不仅可以避免或减少血栓形成或DIC，还可影响肿瘤的生长和转移，最终延长患者生存期。目前已有不少方法可检测止血功能的各方面改变，例如检测凝血因子被激活后在血浆中出现的标志物，包括凝血因子活性形式（如凝血因子Ⅶa）、凝血酶原裂解产物（如凝血酶原转变成凝血酶时裂解的多肽片段F1+2）、纤维蛋白原水解产物（如纤维蛋白肽A）。各种标志物在外周血循环中存在时间不同，因此须把握取样时机。此外，肿瘤细胞可释放两种主要促凝物质组织因子（TF）和半胱氨酸蛋白酶（CP），对此进行测定能提供重要信息。有学者还提出，TF和CP可用于分析“微小残留肿瘤”，TF是未分化肿瘤（如肺癌或耐全反式维甲酸白血病细胞）标志物，CP是分化的肿瘤（如全反式维甲酸敏感的白血病细胞）标志物。

    恶性肿瘤止血障碍的预防和治疗

     对合并静脉血栓和PE的恶性肿瘤患者，可应用抗凝药（如华法林、肝素和水蛭素）和溶栓药（尿激酶、重组链激酶和组织型纤溶酶原激活剂）治疗。抗凝药主要阻止血栓发展，对已形成血栓应该用溶栓药。

    对高凝状态一般有下列治疗方法：① 激活纤溶系统，恶性肿瘤细胞被纤维蛋白包绕，纤溶可使肿瘤细胞由瘤体脱落而失去活力，从而减少肿瘤促凝物产生，抑制肿瘤生长；② 应用抗凝药物，华法林或肝素可治疗TF引起的高凝状态，低分子量肝素（LMWH）作用更明显，肝素通过抑制肿瘤细胞-血小板联合还能抑制肿瘤转移；③ 应用抗血小板药物，如阿昔单抗不仅抑制血小板聚集，而且还抑制肿瘤生长和血行转移；④ 应用抗血管生成药物，如血管内皮抑制素（endostatin）、血管生成抑制素（angiostatin）和抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体，有利于抑制肿瘤生长和转移。

    链接

    ASCO肿瘤患者VTE预防和治疗指南

    2007年，美国临床肿瘤学会（ASCO）发布了《肿瘤患者静脉血栓栓塞预防和治疗指南》，其主要内容摘选如下。

    1. 对住院患者，在无出血和其他抗凝药禁忌证时，推荐应用抗凝药预防。

    2. 对接受全身化疗的门诊患者，不推荐抗凝药常规预防。接受沙立度胺、来那度胺或地塞米松治疗的患者是血栓高危患者，应进行预防。接受沙立度胺或来那度胺加化疗和（或）地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者须用抗血栓药。亟须建立门诊患者静脉血栓多标志物检测系统。

    3. 所有接受大手术的患者都应考虑围手术期静脉血栓预防。接受开腹手术、腹腔镜检查或开胸手术超过30分钟的患者应预防血栓，可用小剂量普通肝素或LMWH，有出血高危因素或活动性出血者除外。预防应在术前或术后尽早开始。机械性方法可联合药物治疗，但不能作为唯一方法，除非患者因活动性出血而禁用抗凝药。药物和机械联合方案可改善预防效果，尤其对高危患者。对接受腹部大手术或盆腔手术并有高危特征（如术后肿瘤残余、肥胖和既往有VTE病史）者，术后预防应持续7~10天。

    4. 对于已确诊的静脉血栓患者，应预防血栓复发，抗凝治疗最初5~10天优先选用LMWH。抗凝治疗持续至少6个月者，LMWH是首选，若LMWH无法得到也可用维生素K拮抗剂，国际标准化比值（INR）应达2～3。6个月后，对于特定的进展期患者（如有转移瘤）和接受化疗者应考虑长期抗凝治疗，这一推荐是根据专家组一致意见提出的，尚缺乏临床试验资料。仅对有抗凝治疗禁忌证和长期LMWH充分治疗后静脉血栓仍复发的患者插入静脉滤器。对确诊有静脉血栓的中枢神经系统恶性肿瘤患者，推荐应用抗凝药，须仔细监测以限制出血并发症危险，但有活动性颅内出血、近期手术、已有出血倾向（如血小板＜50000/μl）或凝血异常者应避免应用抗凝药。对已确诊静脉血栓的老年患者推荐抗凝药治疗，须仔细监测并调整剂量以免抗凝药超量及进一步增加出血危险。

    5. 对未确诊静脉血栓的癌症患者，不推荐用抗凝药改善生存，应鼓励其参加抗凝药作为标准抗癌治疗辅助用药的临床试验。