抑郁症是高患病率和高复发率精神障碍之一，据世界卫生组织（WHO）2004年调查数据，抑郁症所致疾病负担位列第三。抑郁症临床表现多样，患者除抑郁情绪外，还有睡眠及性功能障碍（SD），而这些症状也可能由抗抑郁药物引起。

    目前一线抗抑郁药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)及选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）等，它们的作用受体范围有差异，疗效及不良反应也各有不同。临床医师该如何在纷杂的抗抑郁药物中做出选择？

    2009年10月21日，

    以“米氮平独特作用机制、卓越抗抑郁疗效”为主题的高峰论坛会议在长沙举行。大会主席由上海交通大学医学院精神卫生中心张明园教授担任，上海交通大学医学院精神卫生中心江开达教授向参会者介绍了抑郁症的诊疗进展，浙江大学医学院附属二院李惠春教授、暨南大学附属第一医院精神心理科潘集阳教授、中南大学精神卫生研究所谢光荣教授等以翔实的循证医学证据，与参会者探讨了米氮平作为NaSSA抗抑郁药，在快速有效治疗抑郁症、改善睡眠质量方面的临床疗效及其对性功能的影响。

    米氮平：快速、有效抗击抑郁症

    独特、双重作用机制是米氮平治疗抑郁症的基础

    双受体阻断，起效快、疗效显著 抑郁症表现多样，可能与不同神经递质的神经生物学改变有关。患者5-羟色胺（5-HT）功能降低，可出现性欲、食欲降低，冲动与行为控制障碍等；去甲肾上腺素（NE）降低，出现警觉性下降、活力下降等；而多巴胺能神经元功能低下，则情绪低落、驱动力缺乏、认知功能下降。

    米氮平是NaSSA，阻断NE能神经元突触前膜α2自受体，增加突触后膜NE释放；阻断5-HT能神经元突触前膜α2异受体，增加突触后膜5-HT浓度。同时，米氮平通过增加突触后膜NE，使5-HT能神经元胞体α1受体兴奋，冲动释放增加，传导增强，迅速增加突触后膜5-HT浓度，其快速起效可能与此机制有关。

    特异性5-HT受体阻断作用有效缓解5-HT反应 米氮平兴奋突触后膜5-HT1受体，与其抗抑郁作用相关，而特异性阻断突触后膜5-HT2、5-HT3受体，则可减少激越、焦虑及胃肠道不良反应。

    一些患者使用SSRI初期，由于5-HT2、5-HT3受体兴奋，出现焦虑、睡眠紊乱、性功能障碍（SD），或恶心、呕吐、疼痛，甚至震颤、癫痫，难以耐受。米氮平通过阻断5-HT2、5-HT3受体，可缓解焦虑，改善睡眠，减少SD发生。

    最新荟萃分析表明米氮平疗效更佳

    2009年，《柳叶刀》（Lancet 2009，373:746-58）荟萃分析《12种新型抗抑郁药疗效及依从性比较》引起广泛关注。

    研究纳入117项随机对照研究、25928例受试者，评估了安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛12种新型抗抑郁药的疗效及依从性。研究者以治疗反应率及停药率表示疗效及依从性，并作为主要研究终点。反应率定义为治疗8周结束时，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分或蒙哥马利抑郁量表（MADRS）评分较基线期降低≥50%，或临床疗效总评量表（CGI）评分获得很大改善患者比例（3种量表均采用，则以HAMD为准）；停药率为前8周治疗患者停药比例。117项研究中，行疗效分析111项，依从性分析112项。研究者将12种抗抑郁药组成66对，进行配对分析，其中米氮平有效剂量为15~45 mg/d。

    直接对照结果表明，米氮平疗效优于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀；间接对照表明，米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林疗效优于参照物氟西汀，安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀与氟西汀相似，均优于瑞波西汀。米氮平有效治疗累积率＞艾司西酞普兰＞文拉法辛＞舍曲林，在12种抗抑郁药物中最高。从依从性看，艾司西酞普兰依从性最好，米氮平排序第6位，依从性较好（见表）。

    表 新型抗抑郁药物与氟西汀疗效及依从性比较

     疗效（反应率） 依从性（退出率）

     OR（95% CI） OR（ 95% CI ）

    安非他酮 0.93（0.77-1.11） 1.12（0.92-1.36）

    西酞普兰 0.91（0.76-1.08） 1.11（0.91-1.37）

    度洛西汀 1.01（0.81-1.27） 0.84（0.64-1.10）

    艾司西酞普兰 0.76（0.65-0.89）* 1.19（0.99-1.44）

    氟伏沙明 1.02（0.81-1.30） 0.82（0.62-1.07）

    米那普仑 0.99（0.74-1.31） 0.97（0.69-1.32）

    米氮平 0.73（0.60-0.88）* 0.97（0.77-1.21）

    帕罗西汀 0.98（0.86-1.12） 0.91（0.79-1.05）

    瑞波西汀 1.48（1.16-1.90）* 0.70（0.53-0.92）*

    舍曲林 0.80（0.69-0.93）* 1.14（0.96-1.36）

    文拉法辛 0.78（0.68-0.90）* 0.94（0.81-1.09）

     注：该研究以氟西汀为参照物，疗效比较中，OR＞1，倾向于选择氟西汀；依从性比较中，OR＜1，倾向于选择氟西汀； *P＜0.05。

    临床研究提示，米氮平起效更快

    研究显示，米氮平可较早改善抑郁症状。

    一项荟萃分析纳入4项大型、双盲、对照研究，评估米氮平与SSRI氟西汀、帕罗西汀和西酞普兰在治疗早期的起效速度。结果表明，与SSRI相比，米氮平在治疗第1~2天即可显著改善患者症状，且治疗第1周有效率显著高于SSRI类药物。

    另有一项随机、双盲、多中心研究评估了米氮平与文拉法辛的起效速度。结果表明，在用药后第5、8、11、15天，米氮平组患者HAMD基线的改善显著优于文拉法辛组。

    《中国抑郁障碍防治指南》中明确指出：米氮平是伴有明显激越和焦虑抑郁症患者的首选抗抑郁药物之一。

    复旦大学附属中山医院季建林教授认为，在过去二十年中，从传统三环类抗抑郁药到新型抗抑郁药物，药物研发迅速。过去临床药物选择主要根据医师临床经验、患者情况及药物主要适应证，即便如此，有时药物疗效难分高下，医师仍难以选择；而循证医学证据表明，抗抑郁药物疗效有一定差别，《柳叶刀》的荟萃分析即表明在疗效方面，米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林等抗抑郁药疗效名列前茅。大量循证医学证据更表明，米氮平治疗抑郁症可快速起效，且疗效持续，能及时为抑郁症患者解除困扰。

    米氮平：有效治疗抑郁症相关睡眠障碍

    抑郁症与睡眠障碍密切相关

    正常睡眠周期包括快动眼睡眠（REM）和非快动眼睡眠（NREM），NREM又分为4期，思睡期、浅睡期、中度睡眠期和深睡期。

    抑郁症与睡眠障碍有密切的双向关系：绝大多数抑郁症患者有明显的睡眠障碍，而睡眠障碍又是抑郁症的危险因素。研究表明，成年早期失眠与抑郁症患病率增加明显呈正相关。抑郁症患者正常睡眠结构被破坏，多导睡眠图结构改变：睡眠效率[(睡眠时间/ 在床时间)×100%]降低，睡眠持续性被破坏；深睡眠减少；REM潜伏期缩短，REM比例升高，密度增加。

    米氮平有效改善睡眠结构

    SSRI因刺激5-HT2 受体，会引起睡眠障碍。米氮平通过阻断中枢5-HT2受体，在治疗抑郁症同时，增加患者慢波睡眠（第3、4期睡眠）、延长REM潜伏期，提高睡眠效率，改善睡眠结构。

    一项开放的临床研究评估了米氮平对17例未用药重度抑郁症患者睡眠的影响。患者入组时睡眠效率70%（正常≥80%），米氮平起始剂量15 mg，根据临床反应和耐受性增加至30~60 mg。采用睡眠多导仪记录患者睡眠变化。结果显示，治疗1~2天，患者睡眠效率显著增至89%。

    患者总体睡眠时间、REM和NREM时间、慢波睡眠时间比例显著增加，入睡时间和夜间觉醒时间比例显著减少，且睡眠改善作用在用药后第5周仍持续存在。

    施密德（Schmid）等研究纳入10例抑郁患者，米氮平治疗4周，剂量15~45 mg。睡眠脑电图监测显示，用药第2天，患者睡眠周期时间、总睡眠时间、NREM时间均增加，入睡时间减少，睡眠连续性得到改善；第28天，患者睡眠改善持续存在。对患者第28天睡眠周期时间分析表明，患者夜间觉醒时间、次数减少，慢波睡眠时间增加、REM潜伏期延长，睡眠得到有效改善。

    威诺克（Winokur）等研究表明，米氮平较氟西汀显著缩短重度抑郁症患者睡眠潜伏期，增加总体睡眠时间，提高睡眠效率，并持续8周；而本克特（Benkert）等研究则表明，米氮平较文拉法辛可显著降低重度抑郁症患者第5、8、11、43天HAMD睡眠障碍因子评分。

    睡眠障碍是抑郁症的重要组成部分，米氮平通过独特的5-HT2受体阻断作用，可显著改善抑郁症患者总体睡眠结构，提高睡眠效率，改善睡眠质量。