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探讨华蟾素对肿瘤细胞的作用机制

2009-12-08 10:56:13 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：40 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 导读：摘要蟾蜍，俗称癞蛤蟆。蟾皮，为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的皮。其性味性寒、味苦，有小毒，具有消炎解毒、消肿止痛、软坚散结、抑制肿瘤生长、调节免疫等功效。华蟾素为蟾皮提取物，主要成 ...

关键字：华蟾素肿瘤

导读：摘要蟾蜍，俗称癞蛤蟆。蟾皮，为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的皮。其性味性寒、味苦，有小毒，具有消炎解毒、消肿止痛、软坚散结、抑制肿瘤生长、调节免疫等功效。华蟾素为蟾皮提取物，主要成份是华蟾蜍毒基和

摘要蟾蜍，俗称癞蛤蟆。蟾皮，为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的皮。其性味性寒、味苦，有小毒，具有消炎解毒、消肿止痛、软坚散结、抑制肿瘤生长、调节免疫等功效。华蟾素为蟾皮提取物，主要成份是华蟾蜍毒基和羟基华蟾毒基等，是甾族化合物。目前临床多用于肝、皮肤、宫颈、肺等部位的癌肿，可抑制癌细胞生长、扩散，升高白细胞及镇痛，尤其适用于失去手术机会的中晚期癌症患者。
关键词华蟾素细胞周期细胞凋亡基因表达双向调节
数据显示，2O世纪7O年代初，我国癌症发病人数为9o万，死亡7O万人；20世纪9o年代初的发病人数增至160万，死亡130万人。2000年，癌症发病人数约180万一200万，占世界总数的五分之一，死亡人数140万一150万，占世界总数的四分之一。全球癌症也呈增长趋势。在1991年到2000年间，全球癌症发病及死亡人数均增长22％。2000年，全球新发癌症人数超过1000万。世界卫生组织预测，到2020年，每年新发癌症病人数将达到1500万，癌症将成为新世纪人类的第一杀手，并将成为全球最大的公共卫生问题。基因突变是导致癌症发生的根本原因。基因实际上是细胞的脱氧核糖核酸(DNA)中一种具有表达能力的、按一定顺序排列的核苷酸片段。核苷酸不同的排列顺序得到不同的基因，如果某些原因使基因中核苷酸排列顺序发生改变，那么，就可能使基因带有错误的遗传信息，导致细胞不正常的生长和分裂；加上人体防癌系统不能及时发挥清扫作用，其最终就形成癌症。这种带有错误遗传信息的基因属有缺陷基因，称癌诱变基因，简称癌基因。
1 药理作用华蟾素制剂为干蟾皮提取物，其主要为蟾毒内酸类，如蟾酥毒素。其水解后得蟾毒配基、脂蟾毒配基、华蟾毒配基、羟基华蟾毒配基、蟾毒灵、远华蟾毒配基。此外，蟾酥还含有吲哚衍生物蟾酥碱、蟾酥甲碱和5一羟色胺，肾上腺素等。
1．1 华蟾素生药对肿瘤细胞的作用华蟾素3g生药／kg对小鼠移植性肿瘤S180肉瘤、H22肝癌具有明显的抑瘤作用，对L121白血病小鼠有明显延长生命的倾向。华蟾素7．5g 生药／kg对大鼠W256的抑制率为68．7％。体外药物试验表明华蟾素生药2mg／ml对三种消化系统肿瘤株(人肝癌SMMC一7721、人胃癌MKN45、人结肠癌LOVO)均有杀伤作用，其机制为直接杀伤肿瘤细胞DNA，导致肿瘤细胞坏死。
1．2 对肿瘤周期的影响将Lewis肺癌细胞接种在5O只 C57BI．．／6小鼠皮下，把小鼠随机分成消积饮组、华蟾素组、消积饮联合华蟾素组、环磷酰胺组和生理盐水组，每组l0只，分别给予消积饮灌胃，华蟾素、环磷酰胺和生理盐水腹腔灌注，给药7天后处死，测定各组小鼠的皮下瘤重，计算抑瘤率，并运用流式细胞仪分析各组小鼠肿瘤细胞周期各时相分布的状况。结果消积饮组、华蟾P素组、消积饮联合华蟾素组的皮下瘤重较生理盐水组低(P<0．01)，抑瘤率分别是32．28％、42．86％、47．32％。消积饮组的肿瘤细胞Go／Gl期细胞比例增高，华蟾素组的肿瘤细胞s期细胞比例增高，两药联合组的肿瘤细胞Go／Gl期、S(DNA合成)期细胞比例较生理盐水组均有所增高。结论消积饮、华蟾素对小鼠Lewis肺癌均具有抑瘤作用，两药联合可进一步抑制瘤体生长。
1．3 抑制肿瘤细胞DNA合成、诱导细胞凋亡1994年，人类又发现了一种基因，它不仅能使细胞分裂，还能使细胞死去，称为凋亡基因。凋亡细胞是存在于细胞的自毁机制．这个过程使机体能够清除衰老和异常细胞，并在维持许多功能方面起重要作用。细胞凋亡的细胞内通路包括IL—B酶、神经酰胺、蛋白酶、核酸内切酶等的激活。不同基因其作用不同，如p53调控和控制细胞凋亡；bcl一2的蛋白产物则抑制细胞凋亡。建斌华等，采用流式细胞术检测华蟾毒精对体外培养的人肝癌细胞株SMMC一7721、人白血病细胞株HL一60的细胞毒作用。经透射电子显微镜观察CBG作用后培养的SMMC一7721及HL一60细胞超微结构的改变。结果：华蟾毒精有显著的抗癌活性，对HL一6o细胞的IC50为1．25I．zg· L～，对SMMC一7721细胞的IC50为2．72I．zg·L～，能非常显著地减少HL一60，SMMC一7721细胞s期DNA含量及增值指数，诱导癌细胞凋亡；透射电镜观察显示：华蟾毒精作用后，可见成片的细胞坏死，细胞凋亡，内质网肿胀、线粒体肿大呈空泡样，溶酶体增多等细胞结构改变。结论华蟾毒精有确切的抗癌作用，其作用产生的机制是多方面的，既能抑制癌细胞DNA的生物合成，又能诱导细胞凋亡。
1．4 双向调节作用陈庆强等，通过介入球囊间断阻断肝动脉血流合并华蟾素灌注治疗晚期肝癌，使肝癌多次缺血并得到药物灌注的双重作用，从而提高了晚期肝癌的临床疗效。结论是：蟾蜍所含华蟾素低浓度时促进细胞分裂、增生和诱导细胞分化，高浓度时抑制细胞生长、促进细胞凋亡，并对人白血病细胞系、大肠癌细胞系有诱导凋亡作用l 6l。
1．5 免疫调节及促进作用华蟾素对CTX所致白细胞减少症有防治作用，能提高小鼠淋巴细胞比率，也可提高小鼠血清中IgG、IgM的含量；试验资料也表明华蟾素具有增强体液免疫和细胞免疫的功能。
2 基因表达
2．1 华蟾素对MGC一80—3细胞生长及凋亡影响的实验研究左小东等，应用体外细胞培养技术、MTr测定、集落形成试验、电镜观察及DNA琼脂糖凝胶电泳等方法研究华蟾素对MC,C一80—3细胞生长及凋亡影响。结果：华蟾素对MGC 一80—3细胞的生长有显著抑制作用，能抑制细胞的集落形成，MTr法测定，其IC50约为0．16 ml；电镜下观察到细胞呈凋亡特征；琼脂糖凝胶电泳显示DNA呈梯状降解。结论：华蟾素能抑制MC,C一80—3细胞生长，药物作用方式在较高浓度时以细胞毒作用为主，在较低浓度时以诱导细胞凋亡为主。诱导细胞凋亡是华蟾素抗肿瘤的重要方式之一。
2．2 华蟾素对肿瘤细胞周期及bcl-2蛋白表达的影响左小东等，用流式细胞及免疫组化的方法，研究华蟾素诱导肿瘤细胞凋亡与细胞周期阻断和抗凋亡基因bcl一2表达之间的关系。结果：华蟾素能将肿瘤细胞阻断在S期，并能抑制 bcl一2基因的表达。结论：华蟾素诱导肿瘤细胞凋亡，与其能阻断细胞周期、抑制bcl一2基因表达有关 8。 3 临床应用
3．1 治疗晚期恶性肿瘤张静等，用华蟾素治疗晚期癌症患者4_4例，随机分为两组。治疗组24例，采用华蟾素联合化疗，对照组20例，应用单纯化疗。结果治疗组：完全缓解 (CR)3例、部分缓解(en)11例、有效率(CR+en)为58．3％3087 (14／24)。对照组CR1例，PR6例，CR+PR为35％ (7／20)，治疗组静脉炎发生率高于对照组，但消化道反应、骨髓抑制率均低于对照组，而且生活质量高于对照组。结论华蟾素配合化疗治疗恶性肿瘤效果显著
3．2 中晚期原发性肝癌陈拮等，对100例中晚期原发性肝癌用华蟾素注射液治疗，将患者随机分成华蟾素治疗组与一般治疗组，各50例。分别观察两组患者治疗前后的生存质量、肿瘤大小、部分实验室指标的变化，并随访生存期。结果：在控制肿瘤方面，华蟾素治疗组的恶化率(18％)低于一般治疗组(32％)；在生存质量方面，华蟾素治疗组的总有效率(80％)高于一般治疗组(72％)，但两组比较无显著性差异；在生存期方面，华蟾素治疗组>12个月的生存率(30％)显著高于一般治疗组(18％)，两组比较有显著性差异；在肝功能方面，华蟾素治疗组的血清总胆红素、丙氨酸氮基转移酶等指标在治疗后有明显下降，而在一般治疗组则呈不同程度的升高；在甲胎蛋白(AFP)方面，一般治疗组的AFP在治疗后较治疗前有明显上升，而华蟾素治疗组则略有上升，但与治疗前相比无显著性差异。结论：华蟾素注射液能在一定程度上抑制癌瘤的生长，并且具有保护肝功能、提高生存质量、延长生存期的作用，在治疗中晚期原发性肝癌方面，具有 “攻邪不伤正”的特点¨。
3．3 华蟾素联合药物灌注治疗晚期胆管癌杨浩等，采用于姑息性手术切除术中胆道内置T型引流管，术后次日起每日经引流管注入氟尿嘧啶(5一FU)500mg、丝裂霉素(MMC)2mg，连用5天，间隔14天进行第2周期灌注，连续3周期；同时每日静脉点滴华蟾素20ml，连用21天为1周期，共用3周期。每周期复查血常规及肝肾功能，全程治疗结束后2月评价近期疗效，并对全部病例随访生存期。结果：CR为0。 PR为36．8％，总有效率36．8％；黄疸消退率68．4％，腹痛缓解率78．9％，恶心呕吐缓解率73．7％，食欲改善率68．4％；中位生存期15．8个月；不良反应轻度。结论：“姑息性切除术+引流管化疗药物灌注+静脉点滴华蟾素”是晚期胆管癌较理想的综合治疗方案，可提高生活质量，延长生存期，不良反应小。一般患者均能耐受。
3．4 中药联合长春瑞滨对小鼠Lewis肺癌细胞周期及细胞增殖抗原的影响,吴万垠等，用中药消积饮、华蟾素联合长春瑞滨对小鼠Lewis肺癌细胞周期的作用机制进行研究。他们将90只皮下接种Lewis肺癌细胞的C57BL／6小鼠随机分成生理盐水阴性对照组(NS)、环磷酰胺治疗对照组(CTX)、消积饮组(xJY)、华蟾素组(HCS)、长春瑞滨组(NVB)，每组 l0只。给药7天后处死小鼠。比较各组小鼠的皮下瘤重，计算抑瘤率。结果各治疗组瘤重较Ns组低(P<0．O1)，抑瘤率分别是32．28％、44．44％、48．68％、51．32％、57．14％。xn组的GO／GI期肿瘤细胞较生理盐水组比例增高(P<0．O1)， HCS组的肿瘤细胞阻滞于s期，较生理盐水组比例增高(P< O．O1)，NVB组的肿瘤细胞G2／M期细胞较生理盐水组比例增高(P<0．O1)；XJY+HCS的肿瘤细胞Go／G】期、S期细胞比例较NS组均有所增高(P<0．O1)，XJY+NVB的肿瘤细胞 G0／Gl期、c．2／M期细胞比例较NS组均有所增高(P< O．O1)，HCS+NVB的肿瘤细胞S期、c．2／M期细胞比例较NS 组略高(P>0．05)。结论消积饮、华蟾素和长春瑞滨对小鼠 Lewis肺癌具有协同抑制肺癌细胞增殖作用，两药联合作用优于单药。其作用机理可能与协同作用于不同细胞周期有关
不良反应
浙江省温州医学院附属第一医院张秀华副主任药师，报道华蟾素注射液致不良反应9例，发生率为7．8％。其临床表现为：对循环系统有影响，表现为胸闷、心悸、心律不齐、脉缓慢无力、四肢冰冷、手足额出汗等。报告者提示，华蟾素注射液的不良反应作用机制可能是通过迷走神经及末梢神经直接作用于心肌，产生窦房阻滞、房室传导阻滞；也可能为药物的直接毒性，或中药提纯不当，杂质较多所致的变态反应。鉴于此，临床医生在使用华蟾素注射液时，应注意患者的体征变化，特别是在静脉注射60分钟内要严密观察患者的异常体征；同时提请生产企业改善工艺，提高制剂纯度，以防止不良事件的发生。
5 小结
总之，癌症威胁人类健康和生命，人们也在不断研究，以寻找治疗癌症的手段。华蟾素作为中药制剂已被列入国家基本用药目录，其药理作用已被基本肯定。通过以上实验进一步证明华蟾素具有抑制肿瘤细胞生长、促进细胞凋亡、抑制肿瘤细胞DNA的合成及刺激免疫系统的双向调节作用等，尤其在配合其他化疗药物治疗时，能显著提高疗效，改善机体免疫能力。