伊洛前列素结构及作用机制 
伊洛前列素是一种对前列环素受体有高度亲和力的合成物质，化学性能稳定。与内源性前列环素的结构略有不同，主要是分子结构上在碳16上有一个甲基，而碳18和碳19之间是三键连接。

伊洛前列素具有较长的半衰期是由于前列环素上部环上的烯氧基被亚甲基所替代[13]。尽管存在上述分子结构上的差异，伊洛前列素仍然与内源性前列环素有相同的药理学特性，如抑制血小板聚集等某些作用还进一步加强，生理化学特性以及在体内的稳定性也有所提高[14]。

图3.1: 伊洛前列素和前列环素的化学结构比较图

 化学名称：

国际理论和应用化学联合会(UPAC)名称：5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-双环[3.3.0]辛-3-亚基}-戊酸

分子式：

C22H32O4

分子量：

360.48g/mol

伊洛前列素—对肺循环高压的药理学活性

前列环素缺乏在肺循环高压的病理生理中起了至关重要的作用[6, 8]。

伊洛前列素作用机制影响着肺循环高压的主要病理生理的各个环节[15-35]:

→强有力的扩张血管作用(IP受体；cAMP；钾离子通道开放；拮抗内皮素活性)

→抗血栓作用(抑制血小板活性及聚集)

→抗增殖活性(cAMP信号通道主导的内源性抗增殖作用)

→抗炎及抗纤维化活性(抑制前炎症因子及前纤维化因子；抑制白细胞活化及白细胞黏附)

图3.2: 伊洛前列素在肺循环高压中的药理作用

吸入性伊洛前列素—对肺脏的选择性制剂

肺脏的解剖特点决定了药物能够通过吸入产生作用。由于毛细血管前阻力血管被肺泡表面所包围，因此伊洛前列素能对毛细血管前阻力血管直接产生效用。

吸入性伊洛前列素能获得明显的肺选择性[36-40]。

此外，药物优先到达通气良好的肺泡(肺内选择性)。

图3.3: 对肺脏选择性治疗的重要性

肺血管选择性扩张剂的概念意味着优先对肺循环的血流动力学产生影响，但不会产生任何有临床意义的体循环血压下降。

肺内血管选择性意味着对通气良好的肺泡相应的肺血管扩张强度增加，因此可避免肺内分流，并且能够保持氧合稳定。

肺血流动力学效应

吸入性伊洛前列素作为血管扩张剂对于肺循环的影响已经在最早发表的研究中进行了描述。

主要的效果是显著降低肺动脉压，随之增加心输出量，改善血气的氧饱和度。在吸入120分钟后仍能检测出其血流动力学效应[36]。

图3.4: 吸入伊洛前列素

临床疗效 
随机、安慰剂对照的AIR(Aerolized Iloprost Randomised)临床研究证实了吸入性伊洛前列素的疗效及耐受性[41]。

AIR研究有力地证实了在开放性研究中所观察到的伊洛前列素具有持续改善临床及血流动力学效应的结果[36, 40, 42-48]。

除AIR研究外，一并送审的关键性研究还包括：

→ AIR-2研究，这是有关长期耐受性的研究；以及

→ 雾化器对比研究。
 
万他维治疗 
由于对肺动脉高压病理生理关键因素的确定作用，因此前列环素及其类似物在肺循环高压的治疗中占据了中心位置。

万他维® (Ventavis®)是第一个用于治疗PPH（纽约心脏协会<NYHA>心功能分级为III级的特发性和家族性肺动脉高压）的吸入性药物，它能够提高患者的运动能力，缓解症状，并改善血流动力学。

万他维®的活性成分—伊洛前列素，是内源性前列环素的稳定类似物。

从2003年9月起，欧洲所有国家都批准应用万他维®。

此外，2004年澳大利亚批准万他维®用来治疗中重度原发性及相关因素引起的肺动脉高压以及不能用手术治疗的慢性血栓栓塞性肺动脉高压（PAH, CTEPH）。美国（FDA）批准万他维®治疗NYHA心功能分级为III级和IV级的肺动脉高压患者。

间断性吸入伊洛前列素雾化溶液，是业已发展起来的一种有效且无创的前列环素类治疗方法。其能够避免静脉植入导管所引起的潜在危险及并发症。

伊洛前列素选择性沉积在肺部保证了这种药物快速的疗效、良好的耐受性，并持续性地改善运动能力及生活质量。与天然前列环素相比，伊洛前列素化学特性更加稳定，溶液呈pH中性，因此用药简单、安全，保存无需特殊条件。

用静脉输射伊洛前列素来治疗血管疾病，已有很多科学及临床经验。新西兰已经批准用持续性静脉输注本药物的活性成分治疗NYHA心功能分级为III级及IV级的原发及继发性肺动脉高压病人。

治疗持续时间 
原发性肺动脉高压属于慢性进展性疾病，其疾病的特点决定了患者应用万他维®治疗也是长期的过程。

在上文所提及的伊洛前列素关键研究中，患者治疗期限最长达2年（见第四章）。在这些研究中，有清晰的证据表明伊洛前列素能够提高患者的生存率[50]。

亦有报道患者可成功接受吸入伊洛前列素治疗长达6年[53]。

在最终分析每个患者具体治疗时间长短的时候，应该由内科医生决定。结束吸入伊洛前列素治疗或者转向其他治疗方案时，应该考虑到患者临床情况可能恶化。

如果应用万他维一段时间后，基础疾病病情得不到稳定或者患者临床情况恶化，在情况许可的情况下，应该考虑使用静脉注射前列环素类药物。

剂量调整 
根据每个患者不同的耐受性和个体的需要，吸入伊洛前列素可以选择2.5或者5µg（口含器内剂量）（见第7章—用药）。

通过延长或者缩短每次吸入间隔的时间（吸入间期），或者改变吸入的次数，均能改变吸入的剂量（见药品特性总结）。

在伊洛前列素关键研究中，80%以上的患者每天吸入6次，每次5µg（口含器内剂量）。

夜间用药间断 
关于夜间用药间断方面的临床研究也获得了积极的结果。

患者在白天吸入万他维®，夜间通常不需要再吸入以免干扰患者睡眠。对于那些需要吸入较多的患者，理论上推荐睡前、早上起床前或者起床时吸入。

应用右心导管持续监测血流动力学证实，夜间16个小时的平均肺动脉压、肺血管阻力和心排指数较白天没有显著性变化[94]。因而在夜间用药间断时，反弹现象并不会出现
 
总体而言，一般推荐每天吸入6-9次。
 
急性肺血管扩张药理试验 
使用血管扩张剂（腺苷，前列环素，一氧化氮） 进行急性肺血管反应试验主要是针对那些很可能对钙拮抗剂长期治疗产生反应的患者。

然而总体上说，只有10%的特发性、家族性及服用食欲抑制药物的肺动脉高压患者能够使用钙拮抗剂长期治疗[54-56]。

但是，吸入万他维®产生的急性血流动力学效应与长期治疗收益之间没有必然联系。

最初肺循环对于血管扩张剂无反应的患者，也可能从万他维®的长期治疗中获益。
 
中断/终止治疗 
目前为止，尚无相关的研究探讨中断或者终止万他维®对于患者会产生什么样的影响，由于疾病属于进展性病程，因此需要长期治疗。终止治疗会冒疾病恶化的风险。

终止一氧化氮之后产生的血流动力学反弹现象[57, 58]，突然停止持续静脉输注依前列醇所引发的急性心功能失代偿现象等已经在临床中出现的情况，尚未在中断吸入伊洛前列素的治疗时出现。

尽管中断万他维®治疗后上述情况发生的风险极小，但是从技术环节上仍然不能完全除外。

监测疾病/成功治疗 
可以通过肺动脉高压症状的缓解来评价万他维®治疗是否成功。甚至有些患者通常第一次吸入治疗后就告诉医生呼吸困难减轻，情况好转。另外，由于吸入药物首先作用于肺血管上，因此可以立即观察到用药后血流动力学发生变化。

客观医学评价治疗成功的标准目前首先是建立在患者运动能力改善的基础之上，主要是采用6分钟步行距离或螺旋测功学(spiroergometry)进行测量。修正后的纽约心功能分级也用来评价疾病的严重程度（WHO研讨会，Evian 1998）。

肺血流动力学参数（肺血管阻力，平均肺动脉压力，心排指数，静脉氧饱和度）为临床疗效评价提供了进一步的证据。

这些参数可以通过超声心动图或者有创的右心导管检查决定。

另外，一些实验室参数如脑钠肽（BNP）和尿酸也可作为疗效的证据。

需要根据临床需要及检查方法的有创性来决定应用特殊检查的频率。

活性成分伊洛前列素其本身不具有脏器毒性，因此治疗当中不必特殊的观察或者实验室监控。

静脉注射疗法 
如果使用万他维®后，患者的临床情况没有改善或者不能保持病情稳定，或者监测指标恶化（如步行距离，肺血流动力学或纽约心功能分级），这时应考虑使用静脉注射前列环素（如伊洛前列素，依前列醇）。

如何确定治疗方案变动的时机尚未有一致的适用标准。但是，已经有文献报道了专科中心提出的关于此问题的一些意见[60, 61]。
对于临床情况不稳定的右心功能失代偿的患者，建议一开始就应用静脉注射前列环素治疗。
 
联合治疗 
万他维®的联合治疗

万他维®经常和抗凝剂、利尿剂等联合应用。尽管数据有限，但事实上万他维®与肺高压的特异性治疗药物的联合应用已很常见。联合治疗的目标就是希望获得更理想的疗效，尤其是针对那些单药治疗后运动能力仍进行性下降的患者。原则上，被批准用于肺动脉高压治疗的所有药物都可联合应用。如万他维®，也包括双通道内皮素受体拮抗剂波生坦（全可利®）和磷酸二酯酶抑制剂（Revatio®）。

图6.1: 肺动脉高压（PAH）的联合治疗

 
从药理学的角度看，万他维®与其他药物发生相互作用的机率极小，最适宜肺动脉高压的联合治疗。且伊洛前列素对细胞色素酶P450系统几乎无任何影响，与血浆蛋白的结合能力也很低。

肺高压诊治中心的专家们在一个研讨会上，从文献上汇集了肺高压的预后因素，这些因素可用于决定是否应该开始联合治疗[15]。

表6.1: 用于决定是否应该开始联合治疗的相关预后参数

通常患者的整体健康状况和临床上运动能力的变化对是否联合治疗更具决定性，而不是依据某一个参数。

联合治疗的指征需要有资质的肺高压诊治中心的专家来确立。

目前尚无科学性的数据来确切评价任何一个肺高压的特异性治疗药物在联合应用中的疗效。唯一的安慰剂、对照研究（STEP）结果指明了波生坦和吸入性伊洛前列素联合治疗的效果（www.cotherix.com）。基于目前已发表的文献和自身治疗的经验，德国肺高压诊治中心的专家们得出了联合治疗的初步评价。

表6.2: 目前相关的联合治疗方案

药物用法 
雾化装置：

理论上，使用不同的雾化系统吸入伊洛前列素是可能的，条件是：产生的雾化微粒大小是2.5-5µm，口含器的中的剂量为2.5或者5µg，大约吸入10分钟。为达到上述条件，需要不同剂量的雾化溶液移入雾化装置，这取决于雾化器的效率。

药品特性总结的相关条目建议了2种压缩空气雾化装置，其特点是适用于万他维®的雾化给药并且能够在整个欧洲均能买到。

在德国，因为容易操作、无噪声且不需要电源，所以主要使用超声雾化器吸入万他维®[62]。VentaNeb®（Netb-Tec公司产品）和I-Neb®（Respironics公司产品）雾化器都具有在口含器处校正万他维®剂量的特点。雾化器装置在高效性上的改进意味着，如使用I-Neb®型雾化器，仅需要之前一半的药物量即可在口含器达到2.5ug和5ug的剂量。因此1mL含10ug的伊洛前列素的安瓿将代替2ml含20ug的安瓿。

剂量：

在每次应用I-Neb®雾化器（Respironics公司产品）吸入药物之前，1mL安瓿（10µg）吸入用伊洛前列素溶液将全部移至雾化器内。在患者-服务-套装中的安瓿开启器和持夹器可帮助患者非常轻易地打开安瓿。吸管可用于将吸入溶液转移至雾化器贮药罐内。到达口含器的药物剂量将由不同颜色的程序化芯片和相应的贮药罐决定（红色=2.5µg，紫色=5µg）。I-Neb®雾化器可适应患者的呼吸模式（AAD，适应性的雾化传送装置）以决定吸入的时间（详情参见产品特性总结）。

 药物毒性 
临床前研究尚未发现长期应用治疗剂量的伊洛前列素会对人体产伤急性毒性或脏器毒性。相关的临床前研究也未发现致突变或致癌的潜在危险。没有证据显示会出现皮肤过敏或气道局部的激惹现象。

某些老鼠足趾畸形的案例被认为与胎盘的血流动力学改变相关，而并非是致畸效应。即使在应用更大剂量时，这种情况也未在其他种群中出现。

药物耐受性 
从总体上说，万他维®由于主要沉积在肺脏，耐受性良好。其活性成分伊洛前列素，是组织内源性激素—前列环素的稳定的类似物。

潜在的不良反应主要归咎于伊洛前列环素的血管扩张作用，或者由于吸入本身引起的不良反应（如咳嗽）。

临床研究中常见的不良反应有咳嗽，面部潮红和下颌肌肉疼痛（牙关紧闭）。

这些不良反应主要发生在治疗开始的时候，而且在决大多数病例中均为轻微或者一过性的症状。
使用雾化的吸入性伊洛前列素的基本原则 
吸入雾化药物能够使药物的活性成分特异性、选择性、大剂量地作用于靶器官—肺上，以及通过肺吸收作用于体循环。通常，由于药物对于肺脏的直接作用，因此药物用量低于全身用药的剂量。

为使吸入治疗得到疗效，活性成分必须沉积在支气管树中相应的区域才能达到效果。

万他维®吸入治疗需要药物沉积在终末细支气管上以及肺泡上，这样作用于邻近的肺血管上才不会导致疗效减低。

四个主要因素影响着活性成分的沉积：雾化颗粒的大小，颗粒的速度，呼吸道的解剖，吸入装置。气雾剂不是均一分散的，经常存在不同大小的颗粒。

使用雾化的吸入性伊洛前列素的基本原则 
吸入雾化药物能够使药物的活性成分特异性、选择性、大剂量地作用于靶器官—肺上，以及通过肺吸收作用于体循环。通常，由于药物对于肺脏的直接作用，因此药物用量低于全身用药的剂量。

为使吸入治疗得到疗效，活性成分必须沉积在支气管树中相应的区域才能达到效果。

万他维®吸入治疗需要药物沉积在终末细支气管上以及肺泡上，这样作用于邻近的肺血管上才不会导致疗效减低。

四个主要因素影响着活性成分的沉积：雾化颗粒的大小，颗粒的速度，呼吸道的解剖，吸入装置。气雾剂不是均一分散的，经常存在不同大小的颗粒。

如此，直径大于10μm的颗粒主要沉积在口咽，5-10μm的颗粒沉积在支气管和细支气管，小于5μm的颗粒沉积在终末细支气管及肺泡，小于0.8μm的颗粒被再次呼出。

活性成分的沉积也会受患者的呼吸模式、频率及深度的影响，慢速吸入使即便较大的颗粒也能沉积在呼吸道的深部，而快速的呼吸使得颗粒更多沉积在上呼吸道。吸入之后屏住气也能加强活性成分的沉积和弥散。

如此，直径大于10μm的颗粒主要沉积在口咽，5-10μm的颗粒沉积在支气管和细支气管，小于5μm的颗粒沉积在终末细支气管及肺泡，小于0.8μm的颗粒被再次呼出。

活性成分的沉积也会受患者的呼吸模式、频率及深度的影响，慢速吸入使即便较大的颗粒也能沉积在呼吸道的深部，而快速的呼吸使得颗粒更多沉积在上呼吸道。吸入之后屏住气也能加强活性成分的沉积和弥散。

对于上述情况，建议调整患者用药剂量，可以将口含器中的剂量减至2.5ug，或者延长两次吸入的间隔时间。

晕厥可能是疾病本身的症状之一，但是在使用万他维®过程中也可能会发生晕厥。尽管患者用药后感到精力充沛，仍然要避免不适于自身的体力活动。当必须进行不可避免的体力活动时，建议先吸入万他维®。频繁发生晕厥可能是基础疾病在进展，也许有必要缩短吸入间隔来调整剂量或者改用其他治疗方案。

已有报道认为吸入期间血压下降与临床应用万他维®不相关。

关于此部分内容，还可参见4.8章的万他维®产品特性总结。  
 
万他维®雾化液

图10.1: 万他维®2ml安瓿的外观

万他维® 10µg/mL

雾化溶液：

每个安瓿有2mL雾化溶液含有20µg伊洛前列素（安瓿有白色-粉色两个环），提供应用HoloLite，Prodose或者Venta-Neb雾化器单次吸入足够的剂量。

现有的包装包含30、100或者300个安瓿。

图10.2: 万他维®1ml安瓿的外观

每个安瓿有1mL雾化溶液含有10µg伊洛前列素（安瓿有粉色-红色-红色三个环），提供应用I-Neb雾化器单次吸入足够的剂量。包装包含30或者168个安瓿。

保存期是2年，没有特殊的存储要求。