【摘要】 
目的：探讨托拉塞米对严重心力衰竭患者的疗效以及预后。方法：选择我院慢性心力衰竭、心功能III～IV级的患者240例，随机将入选病例随机分为4组：①托拉塞米注液射20mg + 托拉塞米片10mg组;②呋塞米注液射40mg + 呋塞米片 20mg组;③呋塞米注液射60mg + 呋塞米片 20mg组;④呋塞米注液射 80mg + 呋塞米片 40mg。治疗3个月后观察四组有效率、再住院率及死亡率等。结果：托拉塞米组治疗后总有效率显著高于呋塞米各组(P<0.05)，再住院率托拉塞米组显著低于呋塞米各剂量组(P<0.05);四组死亡率比较无统计学意义(P>0.05)。结论：托拉塞米治疗心力衰竭疗效显著，可改善严重心力衰竭患者的预后。

【关键词】  托拉塞米; 严重心力衰竭; 疗 效; 预 后
1 资料与方法

1.1 一般资料:选择我院2008年1月至2009年慢性心力衰竭心功能III～IV级的患者240例，心功能分级法根据美国纽约心脏病学会心功能分级标准制定。

1.1.1 心力衰竭诊断标准(参照修改后的Framingham心力衰竭诊断标准)[1]：
①有原发性心脏病史如冠心病、高血压等;
②夜间阵发性呼吸困难或端坐呼吸;
③双肺底湿罗音，罗音部位与体位有关;
④左心室扩大;
⑤B超检查左心室射血分数(LVEF)<50%;
⑥X线提示心脏增大，肺淤血、肺水肿等;
⑦心电图提示心肌缺血或心肌损害等。

1.1.2 排除标准：
①合并肿瘤或其他任何可能影响试验方案进行的严重疾病者，如难以控制的心律失常、严重心律失常、感染性心内膜炎、低血压、难以控制的高血压、两次以上脑卒中者(包括两次)、慢性肾功能衰竭、慢性阻塞性肺气肿以及其他对患者的生存有高度危险的疾病;
②妊娠及哺乳期妇女;
③年龄<40周岁或>75周岁者;
④拒绝合作或因患有精神疾患等无法合作者。

1.1.3 采用随机分组的方法，将入选病例随机分为①托拉塞米注液射20mg+托拉塞米片10mg组(A组);②呋塞米注液射40mg+呋塞米片 20mg组(B组);③呋塞米注液射60mg+呋塞米片20mg组(C组);④呋塞米注液射80mg +呋塞米片40mg组(D组)。每组60例。托拉塞米注液射20mg+托拉塞米片10mg组,男34例,女26例;年龄57.6±8.3岁;NYHA,Ⅲ级36例, Ⅳ级24例;呋塞米注液射40mg+呋塞米片20mg组男38例,女22例;年龄59.3±10.1岁;NYHAⅢ级34例, Ⅳ级26例;呋塞米注液射60mg+呋塞米片20mg组男32例,女28例;年龄56.5±7.8岁;NYHA,Ⅲ级34例, Ⅳ级26例;呋塞米注液射80mg+呋塞米片40mg组男37例,女23例;年龄54.1±9.0岁;NYHA,Ⅲ级31例, Ⅳ级29例。4组一般情况经统计学处理, 无显著性差异(P>0.05)。

1.2 方法：随机、双盲、对照试验。从患者入选,研究者对患者的观察治疗,填写病例报告表,研究人员对患者疗效和安全性的评价,监查员的检查,数据的输入计算机和管理,直至统计分析都保持盲态。符合研究标准的患者于筛选合格后24～48h内随机分组, A组予托拉塞米注射液20mg iv qd + 托拉塞米片10mg qd;B组予呋塞米注射液40mg iv qd + 呋塞米片 20mg qd ;C组予呋塞米注射液60mg iv qd + 呋塞米片 20mg qd;D组予呋塞米注射液 80mg iv qd + 呋塞米片 20mg bid。同时给予口服氯化钾控释片。治疗d3根据患者对治疗的反应(腰底部或下肢仍存在水肿,体重仅减轻1kg),两药剂量加倍或维持原剂量。两组间一般情况比较无统计学差异(P<0.05)。共治疗3个月,治疗期间根据血钾随时调整氯化钾用量。

1.3 观察指标：全部病例均在治疗后3个月(试验过程中死亡者除外)，观察和化验以下指标。

1.3.1 心衰疗效评定(Lee氏心衰计分法)[2]:①显效:治疗后积分减少>75%以上者;②有效:治疗积分减少在50%～75%者;③无效:治疗后积分少不足50%者;④加重:治疗后积分超过治疗前分。

1.3.2 观察4组治疗前后24h尿量、体重、血钾浓度、血浆肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)。PRA 和AgⅡ试剂盒由北方免疫试剂研究所提供,依照药盒测定操作程序,用自动γ—免疫计数仪计数,测定治疗前及治疗结束后患者PRA和AngⅡ水平,校正曲线及计算由计算机自动处理。

1.3.3 再住院率与死亡率。

2 结 果

2.1 有效率比较：治疗后Lee心衰积分比较由表1可知，与呋塞米各组组比较，托拉塞米组治疗后1个月总有效率(显效+有效)显著高于呋塞米组，有统计学意义(P<0.05)。呋塞米各组之间均无统计学差异。表1 治疗后Lee心衰积分比较表2 两组治疗前后各项参数比较

2.2 治疗前后24h 尿量、体重、血钾浓度、血浆肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AgⅡ) 比较:观察组用托拉塞米24h尿量明显高于用呋塞米的呋塞米组(P<0.05),两组治疗后血钾均下降,但观察组血钾降低水平要显著低于呋塞米组(P<0.05)。托拉塞米组治疗后PRA、AgⅡ均较呋塞米各剂量组低(P <0.05 或P<0.01)，呋塞米各组之间均无统计学差异。见表2。

2.3 再住院率及死亡率的比较:由表3可知，再住院率托拉塞米组和呋塞米组治疗后比较、有统计学意义(P<0.05);死亡率比较托拉塞米组与呋塞米组无统计学意义(p>0.05)。呋塞米各组之间均无统计学差异。表3 再住院率及死亡率的比较

3 讨 论

传统的袢利尿剂呋塞米,长期大量使用后易产生疗效降低、利尿抵抗及水电解质平衡紊乱,限制了其在临床的应用。托拉塞米是一种新型的利尿脱水剂,为磺酰脲啶类利尿药,1993 年首次在比利时上市,2003年进入我国。托拉塞米作用于肾小管髓袢升支粗段及远曲小管,抑制Na+和Cl- 的重吸收,发挥利尿作用;同时抑制前列腺素分解酶活性,增加血浆中前列腺素E2(PGE2)和前列环素(PGI2)浓度,拮抗血栓素A2 (TXA2 )和TXB2的缩血管作用;其还具有阻止醛固酮与其受体结合,降低醛固酮活性的作用[3]。研究表明,在应用托拉塞米治疗心衰,无论是长期应用还是短期应用,均能起到良好的作用。Patterson[4]对66例NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级的心衰患者进行一项为期7d的短期研究,发现托拉塞米组体重明显减轻,随剂量增加,水肿严重程度减轻,副作用未见明显增加。呋塞米作用于髓袢升支粗段,抑制Na+和Cl-的重吸收,产生强大的利尿作用,它与托拉塞米和布美他尼并列为美国心脏协会推荐的治疗心力衰竭的袢利尿剂。在Muller等[5]的研究中, 237例CHF患者分别接受托拉塞米和呋塞米治疗6个月,在副反应和因CHF发生的住院率方面没有差别,但托拉塞米组患者心功能改善明显优于呋塞米组。CHF患者接受托拉塞米治疗后,生活质量更高。Cosin等[6]对1377例慢性CHF患者临床资料进行分析,发现托拉塞米组死亡率及低血钾发生率均低于呋塞米组。

现代医学研究证明:心力衰竭的临床表现与左侧心室或心房受累有密切关系。左心衰竭时，由于肺淤血、肺水肿出现呼吸困难、咳嗽咯痰等症状;右心衰竭时，引起体循环静脉淤血和水钠储留，导致颈静脉怒张、肢体浮肿、肝大等体征的出现。本实验中采用Lee氏心衰计分法，包括了上述主要症状、体征，通过其分值的变化，可以了解患者病情。实验结果显示:治疗3个月后，托拉塞米组与呋塞米组比较，Lee心衰计分有统计学差异，托拉塞米组优于呋塞米组疗效。本文通过观察托拉塞米与呋塞米各组对重度心衰的短期疗效发现托拉塞米对重度心衰疗效明显优于呋塞米。总有效率存在显著差异(P<0.05) 。Muller K[7]等研究两者之间疗效并无明显差异,但在生活质量托拉塞米组比呋塞米组有明显提高、住院率托拉塞米组较呋塞米组明显降低。本研究与Muller K等研究存在差异,其主要原因可能在于Muller K等在选择的病例上患者心功能NYHA分级大多是Ⅱ级且所用药物都是口服制剂。而本研究所选择患者都是重度心衰,心功能Ⅲ～Ⅳ级,且所用药物皆是静脉制剂。对心衰患者再住院率和死亡率的影响，是评价药物疗效的重要指标。本实验结果提示:再住院率托拉塞米组与呋塞米各组比较，有统计学差异，而死亡率无统计学意义(p>0.05)。分析原因可能由于本试验观察时间较短，样本含量小，而死亡率做为远期预后指标，需要大样本含量、较长时间的观察，因此，在本试验的后续试验中将会继续观察托拉塞米对心衰患者死亡率的影响。

本文研究结果表明,观察组用托拉塞米24h尿量明显高于用不同剂量呋塞米的呋塞米各组组(P<0.05),说明托拉塞米利尿作用要强于呋塞米,因此体重下降也较呋塞米组明显,这与文献报道一致[3]。两组治疗后血钾均下降,但观察组血钾降低水平要显著低于呋塞米各组组(P<0.05),说明托拉塞米低血钾的副作用较小。观察组治疗后PRA、AgⅡ均较呋塞米组低(P <0.05或P<0.01),说明托拉塞米对RAS系统具有拮抗作用。

国外研究表明托拉塞米耐受良好,不良反应常为一过性[8],最常见的不良反应为体位性低血压、疲倦、紧张、胃肠道不适、脑电异常、关节痛和肌肉痉挛。在本研究中,不良反应为口干、血钾降低、转氨酶升高、甘油三酯升高等,多为一过性。对血脂、血糖、血钙、血镁、血尿素氮、肌酐和尿酸均无显著影响。未见耳毒性和肾毒性。

综上所述,托拉塞米10～20mg每日1次口服,治疗慢性心力衰竭水肿的疗效和安全性均较好。托拉塞米可作为治疗慢性心力衰竭伴水肿的一线选择药物。