摘　要：目的　评价巴曲酶注射液(东菱迪芙)治疗急性脑梗死的临床效果及其安全性。方法　采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照方法分为试验组及对照组。两组均采用维脑路通注射液静点作为基础治疗。试验组加用东菱迪芙注射液静点，对照组加用安慰剂静点，均为隔日1次，共3次。结果　试验组起效明显早于对照组，停药后10天试验组疗效仍明显优于对照组。试验组降低血纤维蛋白原水平显著。不良反应轻微。结论　东菱迪芙治疗急性脑梗死疗效肯定，而且比较安全。

巴曲酶注射液(商品名东菱迪芙)系北京托毕西药业有限公司研制的四类新药。为评价该药对治疗急性脑梗死的临床效果及其安全性，由北京医科大学第一医院神经内科负责，并邀请国内其它7家医疗单位协助共同参与临床试验，由上海第二医科大学生物统计教研室作统计学处理。研究时间为1998年5月～1999年1月。

1　病例选择与研究方法

1.1　病例入选标准　(1)发病在72小时内的颈内动脉系统脑梗死。(2)年龄在18～80岁之间。(3)头颅CT扫描排除颅内出血。(4)首次发病或过去发病未留下肢体瘫痪等后遗症的再次发病者。(5)瘫痪的肌力≤Ⅳ级者。(6)意识清醒或轻度嗜睡能唤醒者。

1.2　病例排除标准　(1)脑内出血或蛛网膜下腔出血及出血性梗死者。(2)TIA患者。(3)其它系统有出血倾向者，如血液病、溃疡病、活动性肺结核等。(4)重度高血压，收缩压≥24kPa,舒张压≥13.3kPa者。(5)严重肝、肾功能损害者。肝功能：血清总胆红素＞3mg/dl,血清白蛋白＜3g/dl,ALT、AST升高达正常上限的3倍(≥120IU/ml)。肾功能：血肌酐＞178μmol/L(2mg/dl)，血尿素氮＞18mmol/L(40mg/dl)。(6)房颤患者，或有严重心功能不全者。(7)血小板计数＜60 000/mm3者。(8)两周内应用过或正在应用抗纤溶制剂、抗凝或溶栓药物、抗血小板聚集药物者。如服用阿司匹林的患者，从入院之日起即停用者仍可入组。(9)术后7天之内者。(10)妊娠或有妊娠可能的患者。

1.3　病例终止标准　(1)病情恶化，必须改用其它治疗者。(2)严重不良事件，研究无法继续者。(3)并发症恶化，研究无法继续者。(4)患者或其代理人要求终止治疗者。(5)用药前或首次用药后第1次血纤维蛋白原水平低于100mg/dl者。(6)其它原因不得不终止者。

1.4　知情同意书的签署　在治疗开始前，负责医师应向患者或其代理人讲述此项治疗的目的和方法及预期的效果和风险，患者的利益不受侵犯及患者有权随时退出试验等。在得到患者或其代理人同意并签署同意书后，方可参加临床试验。

1.5　研究方法

1.5.1　设计　本试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照平行组研究。采用一次随机完成的分段随机化，计算机分层产生随机数，按随机数数值分为试验组与对照组，盲底存放在生物统计人员处。试验药采用市售品，安慰剂则由生产试验药的工厂特殊加工，保证其外形、包装、标签、批号及溶液性状均与试验药无法区分。两者均经北京市药检部门进行质量检验。基础治疗药由托毕西药业公司统一提供同一厂商、同一批号的市售产品。血纤维蛋白原的化验结果也采取双盲法，即化验报告不送回主管医师，由检验科专人密封保存，定期交公司监视员(monitor)保管，随同揭盲时统一计算。如发现个别病例血纤维蛋白原低于100mg/dl时，应立即报告主管医师。

1.5.2　给药方法　试验组与对照组均采用维脑路通注射液作为基础治疗。用法为维脑路通200mg加入生理盐水250ml中静脉滴注，每日1次，连续应用15天。试验组用东菱迪芙0.5ml/支静脉滴注隔日1次，共3次。首次10BU(1ml) ， 另2次各为5BU (0.5ml)，每次将药加入生理盐水250ml中静脉滴注1小时以上。对照组采用生理盐水(安慰剂)0.5ml/支静脉滴注隔日1次，共3次。首次采用1ml(2支)，另2次各为0.5ml，每次将药加入生理盐水250ml中静脉滴注1小时以上。

合并用药：如发生消化道出血，或原有高血压、冠心病、糖尿病等可使用相应的药物。如发生颅内出血则按脑出血或蛛网膜下腔出血处理。

1.5.3　临床疗效评价方法　采用欧洲卒中评分(European Stroke Scale,ESS)评价临床神经功能情况，评分记录的时间点为：用药前、用药后第2天、第6天、第11天和第15天，共记录5次。

为保证卒中评分的一致性，由负责单位提供数例卒中患者的录相带，提交各中心进行一致性检验，合格后才能参加评分。

1.5.4　实验室及化验检查　用药前及用药后10天应进行头颅CT扫描。心电图在用药前及首次用药后第6天和第15天各检查1次。

化验检查内容包括血、尿常规、血胆红素、白蛋白、血肌酐、尿素氮、ALT、AST、血糖、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。各项化验均在治疗前及首次用药后10天进行。血小板计数及血纤维蛋白原则在用药前及首次用药后第2、6、11、15天各检查1次。

1.5.5　不良反应及不良事件　在研究中如出现不良反应时，将症状、体征、出现时间、严重程度、处置办法及转归作详细记录，并将不良反应与所用药物的关连性进行分析：有关;可能有关;无关;可能无关；不能确定。

不良事件如死亡等，则将死因、死亡时间、与所用药物的关连性记录下来，并及时通知研究组织者；或由于不良事件引起住院时间延长不能及时出院者，也应如实记录并报告研究组织者。

1.5.6　统计学处理　对试验前的基础数据采用χ2、方差分析或t检验按Wilcoxon法进行统计分析，试验后各指标的改变值及疗效分析采用方差分析或t检验及Wilcoxon法检验。ESS的一致性检验采用方差分析法。

　　以上方案经北京医科大学临床药理基地伦理委员会批准后执行。在方案执行过程中，由公司派出4名监视员定期去各中心检查进度及执行情况，随时进行协调。

2　结　果

自1998年5月～1999年1月共收集病例153例，其中因各种原因脱落12例，最后参加疗效评定者共141例。其中试验组72例，对照组69例。

2.1　两组病例的基础数据　基础数据比较见表1。

2.2　神经功能缺损的变化　两组神经功能缺损评分按ESS记录，其变化见表2。

从表2可看出，试验组从用药第2天开始ESS分值已显著高于入组时，而对照组在用药后第6天才开始显著进步。在以后各时间点的ESS值均较入组时显著增加。两组间比较则在用药后第6天出现显著差异，试验组显著优于对照组。至第11天试验组仍优于对照组，但已停止用药6天。以后则两组差异逐渐缩小。从ESS的上肢分因子值比较，在第11天、第15天(已停药10天)仍明显高于对照组。

2.3　血纤维蛋白原及血小板计数的改变　两组血纤维蛋白原水平比较见表3。

表1　两组病人基础数据的比较

项目	试验组	对照组	P值
本次发病距用药时间(h)   　　脑梗死发病次数 　　性别男 　　女 　　年龄(岁) 　　身高(cm) 　　体重(kg)	33.46±21.00   　　1.09±0.34 　　38(52.79%) 　　34(47.22%) 　　64.43±10.39 　　165.34±7.71 　　65.83±10.74	38.83±21.25   　　1.20±0.53 　　46(66.67%) 　　23(33.33%) 　　63.37±10.32 　　166.95±6.85 　　65.33±8.74	＞0.05   　　＞0.05 　　＞0.05 　　＞0.05 　　＞0.05 　　＞0.05

表2　神经功能量表的测定结果(ESS结果)

各时间点	组别	总分值(ESS)	P值   　　(与入组时比较)	P值   　　(两组间比较)
入组时	试验组	67.58±17.13		＞0.05
	对照组	65.20±16.58
第2天	试验组	70.43±17.39	＜0.01	＞0.05
	对照组	66.27±16.74	＞0.05
第6天	试验组	76.01±18.30	＜0.01	＜0.05
	对照组	69.14±17.74	＜0.05
第11天	试验组	80.93±19.54	＜0.01	＞0.05
	对照组	74.34±18.19	＜0.01
第15天	试验组	83.26±18.71	＜0.01	＞0.05
	对照组	76.72±19.22	＜0.01

表3　血纤维蛋白原水平的改变

各时间点	组别	总分值(ESS)	P值   　　(与入组时比较)	P值   　　(两组间比较)
入组时	试验组	3.02±1.08		＞0.05
	对照组	3.31±1.24
第2天	试验组	2.22±0.86	＜0.01	＜0.01
	对照组	3.22±1.22	＞0.05
第6天	试验组	2.08±0.81	＜0.01	＜0.01
	对照组	3.28±1.17	＞0.05
第11天	试验组	2.84±1.21	＞0.05	＞0.05
	对照组	3.24±0.99	＞0.05
第15天	试验组	3.21±1.19	＞0.05	＞0.05

从表3看出，试验组在用药后第2天开始，血纤维蛋白原即开始下降，第11天(停用药后第6天)已逐渐升高，至第15天已恢复至用药前水平。而对照组的血纤维蛋白原在用药前后无明显改变。两组在用药前后血小板计数均无明显改变。经统计学检验，试验组中血纤维蛋白原水平与神经功能量表的分值呈负相关(r=0.1700,P＜0.01)。头颅CT扫描于治疗后10天未发现颅内出血。心电图及其余各项化验检查在治疗前后均无明显改变。

2.4　安全性评价　
参加安全性评价共153例，其中13例发生不良反应 。试验组发生不良反应共6例 ( 占 7.69%)，包括发热2例，尿潜血1例，鼻腔出血1例，血纤维蛋白原下降达0.1g/L以下1例，皮下瘀斑1例。除后2项与用药有关外，其余4项不良反应与药物关系不大。对照组发生不良反应7例(占10.53%)，包括注射部位出血2例，头痛头重1例，发热1例，血小板聚集率低于6万/mm3 1例，上腹痛1例，痰中带血1例。

2.5　ESS一致性检验　
3个中心共17名医师参加ESS一致性检验，共检查5位卒中患者。经方差分析，F值为0.30,P＞0.05,说明有良好的一致性。

3　讨　论

巴曲酶(东菱迪芙)是从中南美洲的响尾蛇科毒蛇的毒液中提取的一种高纯度类凝血酶样物质，能增加纤溶酶原激活剂的释放，从而降低血液中纤维蛋白原水平［1］。多处实验资料表明［2］巴曲酶具有广泛的生物学效应，除降解血浆纤维蛋白原、促进t-PA释放外，还具有降低血粘度、降低外周血管阻力和扩张冠状动脉等作用［2］，故适用于急性脑梗死、心肌梗死及高凝状态的患者。

本组临床试验从设计至具体操作过程基本按照GCP要求进行。尤其是盲法的执行较彻底，不仅两组药品无法区别，而且血纤维蛋白原的化验结果也不送回病房，故可避免主管医师在ESS评分时受化验结果的影响，从而保证了评分的客观性。本试验的评分方法采用ESS，因该评分法操作简便、明确，主要评价运动功能，而且经过一致性检验，表明各中心的评分标准是可信的。

从两组用药后神经功能恢复情况可以看出，试验组于用药后第2天ESS总分值比入组时已显著增加，而对照组则自第6天才出现显著增加，说明试验组起效快于对照组。两组ESS总分值至第6天出现显著性差异，试验组明显优于对照组。此时试验药已用完3次，以后两组均以基础用药维持，至第11天、第15天。试验组ESS的上肢分值仍明显高于对照组，表明即使停用试验药已10天，其疗效仍优于对照组。这一结果提示如果使用试验药多于3次则其临床效果将更加显著。同时从血浆纤维蛋白原的改变也充分表明该药的降纤作用十分明显，于用药第2天即显著下降，与疗效产生密切相关。至第6天，即停药后1天即开始上升，以后逐渐恢复至正常水平。这一结果也充分提示该药的疗效与降纤作用关系密切。有文献报道［3］应用巴曲酶产生降纤作用时由于降低了血粘度而使脑血流增加，从而改善了脑组织的供血。另有实验证明巴曲酶可明显抑制纤维蛋白在血管周围沉积［4］。此外，尚有研究表明巴曲酶对缺血神经元有保护作用，可能是缓解氧自由基损伤的结果［5，6］。因此，我们认为本次临床试验结果肯定了巴曲酶治疗急性脑梗死的有效性，而且是比较完全的，因为不良反应轻微，降纤作用在个别病例中比较突出，但停用后很快恢复正常。最后，我们认为巴曲酶值得临床推广应用，其用药次数及剂量是否可适当增加，值得进一步探讨。

参考文献：（略）