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生物学标志物指导抗ErbB药物选择

2009-12-21 11:04:06 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：38 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 表皮生长因子受体（ErbB）家族参与多种实体瘤的发生与发展，是抗肿瘤治疗的重要靶点。其中，表皮生长因子受体2（ErbB2，又称HER2）与乳腺癌密切相关。抗ErbB2靶向治疗已成为乳腺癌治疗的重要组成部分。 ...

   表皮生长因子受体（ErbB）家族参与多种实体瘤的发生与发展，是抗肿瘤治疗的重要靶点。其中，表皮生长因子受体2（ErbB2，又称HER2）与乳腺癌密切相关。抗ErbB2靶向治疗已成为乳腺癌治疗的重要组成部分。

    美国得克萨斯州休斯顿市贝勒（Baylor）医学院乳腺中心的珍妮·张（Jenny Chang）教授在第十届全国乳腺癌会议中指出，通过ErbB检测预测乳腺癌复发与转移风险，并以抗ErbB靶向药物对该标志物过表达患者进行治疗是乳腺癌治疗史上的重大突破。但仅检测ErbB2是否过表达将不能满足抗ErbB2治疗的需要。如何进一步选择更有效的生物学标志物使抗ErbB治疗效果最大化，是下一步ErbB阳性乳腺癌研究的重点。

    ErbB2阳性乳腺癌患者具有异质性

    ErbB2状态对于乳腺癌复发与转移风险的预测意义毋庸置疑。通过生物学标志物预测ErbB2阳性乳腺癌患者的靶向药物治疗效果及疾病预后，则是近些年来抗肿瘤临床研究的热点。

    既往循证医学证据证实，ErbB2阳性乳腺癌患者具有异质性。而这种异质性表现之一为ErbB2阳性乳腺癌患者个体间对同种靶向药物的治疗反应性存在差异。已有研究提示：在ErbB2阳性的乳腺癌患者中，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTEN）低表达/磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）突变可作为曲妥珠单抗耐药的预测指标，而拉帕替尼对于上述类型乳腺癌患者疗效明显；ErbB2阳性乳腺癌患者体内PI3K突变及PTEN缺失可能与此类患者出现抗HER2单克隆抗体耐药现象有关。

    毫无疑问，明确ErbB2阳性乳腺癌患者PI3K突变状况及PTEN表达水平与曲妥珠单抗和拉帕替尼疗效之间的关系，有助于临床对ErbB2阳性乳腺癌患者进行有效细分，这对于乳腺癌个体化靶向治疗的有效实施十分必要。

    ErbB2靶向药物作用机制存在差异

    曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，主要用于治疗ErbB2（HER2）阳性的转移性乳腺癌。其作用机制为：曲妥珠单抗与ErbB2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。但这种方法对于缺乏细胞外配体结合域的ErbB2（p95ErbB2）以及ErbB2异源二聚体无效（如ErbB2/ErbB3、ErbB1/ErbB2、ErbB1/ErbB3）。

    拉帕替尼属于新型小分子酪氨酸激酶抑制剂。该靶向药物能够进入肿瘤细胞内，通过与ErbB2和ErbB1的胞内区ATP位点结合形成轻微可逆的无活性结构，抑制两个受体的酪氨酸激酶磷酸化，从而实现双靶点酪氨酸激酶抑制作用，即拉帕替尼的“胞内双靶点”作用机制。

    此外，拉帕替尼抑制PI3K信号传递途径下调细胞凋亡抑制蛋白survivin水平，促进抑癌因子FOXO3A表达，引起肿瘤细胞凋亡。由于ErbB可形成异型二聚体，对于单一受体的抑制可能会提高其他受体活性，因此理论上，针对ErbB2和ErbB1双通道的拉帕替尼酪氨酸激酶抑制能力更强。

    值得注意的是，在疾病的发生、发展过程中，肿瘤细胞表面会出现p95ErbB2。这种ErbB2酪氨酸激酶活性比野生型更强，可作为乳腺癌无病生存时间、复发率、死亡率及淋巴结转移等病情判断的不良预后因素，也可能是曲妥珠单克隆抗体原（继）发耐药的原因之一。

     而由于拉帕替尼具有“胞内双靶点”的特殊作用机制，该靶向药物对于表达p95ErbB2的肿瘤细胞同样能够发挥抗肿瘤活性。而且，在阻断ErbB2同源二聚化的同时，拉帕替尼还能阻断多种ErbB2异源二聚化。

    ErbB下游信号分子对靶向治疗的影响

    Chang教授在会上报告了PI3K等ErbB2下游信号分子作为生物标志物在ErbB2阳性局部晚期乳腺癌（LABC）中对曲妥珠单抗及拉帕替尼的治疗反应单中心研究结果。

    研究者将入组的82例ErbB2阳性LABC患者随机分为两组：35例患者采用标准用量单剂曲妥珠单抗方案（1次/周）治疗3周后，加用多西他赛（1次/3周）继续治疗12周（曲妥珠单抗组）；另47例患者接受单剂拉帕替尼（1500 mg/d）治疗6周后，加用曲妥珠单抗/多西他赛（1次/3周）治疗共12周（拉帕替尼组）。

    研究者分别在曲妥珠单抗治疗前及治疗第1周和第3周，对曲妥珠单抗组患者进行乳腺肿瘤空芯针活检，在拉帕替尼治疗前及治疗第1天、第2周、第4周和第6周，对拉帕替尼组患者进行空芯针活检，并通过免疫组织化学等方法检测细胞凋亡、细胞增殖核抗原Ki67增值率及PTEN表达情况。

    结果显示，与治疗前相比，3周曲妥珠单抗治疗后以中位数计肿瘤直径缩小20%，而6周拉帕替尼治疗后肿瘤直径缩小74%（P<0.05）。曲妥珠单抗组和拉帕替尼组的病理完全缓解率（pCR）分别为34%（11/32例）和68%（23/34例）。曲妥珠单抗组接受治疗1周后，细胞凋亡中位百分比从3.5%上升至4.7%（P=0.006），而任一时间点的Ki67变化均无统计学显著差异。拉帕替尼组治疗24小时后细胞凋亡中位百分比从2.5%上升至5.1%（P=0.06），而治疗后第2、4、6周的Ki67表达显著降低（P<0.05）。

    通过对凋亡和增殖标志物的研究发现，曲妥珠单抗可能通过PI3K/AKT通路诱导肿瘤细胞凋亡，但对细胞增殖可能没有影响；拉帕替尼则可能通过作用于Ras/MAPK通路抑制肿瘤细胞增殖，但对细胞凋亡可能没有作用。PTEN低表达/PI3K突变的肿瘤可能对曲妥珠单抗耐药，而拉帕替尼对于此类肿瘤仍然有效（见表）。

    综上所述，PI3K信号转导通路激活与曲妥珠单抗耐药相关，但在接受拉帕替尼治疗的患者中并未观察到这种现象，PTEN的表达状况也与拉帕替尼耐药无关。由此研究者认为，该结果也许是拉帕替尼对于曲妥珠单抗耐药的ErbB2阳性乳腺癌患者仍然有效的原因。

    此外，由于曲妥珠单抗和拉帕替尼两种药物具有不同作用机制，未来临床可能需要不同的生物学标志物来预测上述两种药物对于ErbB2阳性乳腺癌的疗效，进而选择药物进行个体化治疗，这也成为了未来攻克ErbB2阳性乳腺癌的探索方向之一。

    小结

    拉帕替尼是一种新型的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，目前已在全球70多个国家和地区上市。由于拉帕替尼具有独特的细胞内ErbB2/ErbB1双靶点阻断机制，使得该药能够克服传统单克隆抗体的耐药瓶颈，在ErbB2阳性转移性乳腺癌的一线、二线治疗的相关临床研究中均显示能显著延长疾病进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS），疗效令人满意。拉帕替尼的出现改变了ErbB2阳性乳腺癌的治疗格局与临床思路。

    PI3K等ErbB2下游信号分子作为生物标志物对未来的ErbB2阳性乳腺癌治疗临床实践和科研设计有指导意义。通过该研究所得数据可知，PI3K信号转导通路激活，PTEN的表达减少可能预示曲妥珠单抗疗效不好或耐药。2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）有研究显示，细胞外配体结合域缺失的ErbB2（p95ErbB2）阳性乳腺癌对曲妥珠单抗也会出现原发性耐药。这些指标都为人们更好地应用曲妥珠单抗作出了提示。

    “曲妥珠单抗时代”，ErbB2的标准化检测是解决问题的关键；“拉帕替尼时代”的到来，人们将不能满足于目前简单的抗ErbB2检测，新的生物学标志物指导抗ErbB2药物研究已初露端倪。人们有理由相信，在生物学标志物指导下的更进一步的个体化乳腺癌治疗时代即将来临。