关键词 希罗达 乳腺癌 手足综合征 Vit B6

    希罗达（capecitabine）是新一代口服细胞毒药物，单药治疗葱环类、紫杉类药物失败的乳腺癌患者，仍可获得20%~40%的缓解率。其给药方式是模拟持续性5-FU滴注。一项重要的荟萃分析显示，持续性5-FU滴注与5-FU一次性给药相比，可提高肿瘤治疗的有效率，延长中位生存期，同时明显降低Ⅲ/Ⅳ度的血液学和非血液学毒性，但却提高了手足综合征的发生率。手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）的发生往往导致希罗达停药或减量，最终影响患者的疗效。因此，预防、减少手足综合征的发生及降低其程度是保证希罗达能够长期用药的关键。 
    从1999年~2003年我科应用单药希罗达，治疗复发转移乳腺癌69例。本文回顾性分析了手足综合征的发生规律及临床处理情况。

资料与方法 
    一般资料 从1999年~2003年，单药希罗达治疗复发转移性乳腺癌69例。其中40例患者预防性应用大剂量Vit B6（300mg/d），29例未预防性应用大剂量Vit B6。 
    治疗方法 希罗达计划剂量每天2500mg/m²实际平均剂量2515±128.05mg/m²，中位剂量2500 mg/m²（2187~2758 mg/m²），分早晚两次，餐后服用。连续服用2周，休息1周为1个周期。 
    统计方法 率的检验采用χ²检验。

结果 
    治疗周期 69例患者共接受希罗达治疗228周期，服药中位周期数为3个周期（1~10个周期）。 
    手足综合征发生率 69例患者手足综合征发生率为60.8%（42/69），其中95.2%（40/42）的患者为Ⅰ~Ⅱ度，主要表现为手脚红斑，感觉麻木、迟钝甚至刺痛感；有2例患者出现Ⅲ度HFS，主要表现为指（趾）末端脱屑、脱皮、水疤并有溃烂，明显疼痛，无法行走。表1显示了不同程度手足综合征的发生率。 

    手足综合征发生规律 HFS的中位出现时间是第2周期，平均为用药第2.24±0.752个周期（中位2个周期，范围：1~4个周期），可见其发生与希罗达剂量累积有关。表2分析了不同因素下HFS的发生率。可以看到，HFS发生与年龄和既往是否用过5-FU无关，未预防应用大剂量Vit B6组，HFS发生率高于预防应用组，但差异无统计学意义（P= 0.501），预防应用Vit B6可在一定程度上降低手足综合征的发生率。疗效好的患者，手足综合征发生率较高，且差异有显著性。预防应用大剂量Vit B6组总计40例，临床控制率为75.0%（30/40），与未预防组的临床控制率75.8%（22/29）相比，无统计学差异（P = 0.935），表明希罗达联合大剂量Vit B6不影响疗效。 
    2例Ⅲ度手足综合征临床处理1例患者是在服药第3周期时出现Ⅲ度HFS，此前也曾配合服用Vit B6 10mg，3次/日。严重HFS好转后，Vit B6剂量调至100mg，3次/日，同时延长每周期的停药时间，患者继续服用希罗达，未再出现严重HFS症状，共服用希罗达10个周期，时间长达1年，1年后因病情进展停药。另1例患者是在服药第4周期出现Ⅲ度HFS，此前未预防性应用Vit B6。出现严重HFS后，停用希罗达，待手脚脱皮、溃烂痊愈后，患者再次应用希罗达治疗，同时预防性应用Vit B6（100mg，3次/日），应用7个周期后病情进展停药，未再发生严重HFS。这些结果显示大剂量Vit B6可能减轻HFS的症状，提高患者对希罗达的耐受性。 

讨论 
    早在1984年Lokich和Mooer就报道了5-FU可能引发手足综合征，但发病机制至今不明。手足综合征又称Pahnar-Planter erythrodysesthesia，PPES，临床主要表现为指（趾）热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。反应多具有自限性，但再次给药后会再次出现。病理主要表现是基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿。 
    希罗达作为新一代口服氟尿嘧啶类药物，给药方式是模拟持续性5-FU滴注，对葱环类、紫杉类失败的患者有肯定疗效，但其手足综合征发生率最高可达68% 。这种不良反应可以导致患者停药或减量，从而影响希罗达的疗效。因此预防、减轻手足综合征的发生及程度显得尤为重要。已有一些小样本临床研究显示Vit B6可以缓解部分患者由5-FU引发的手足综合征症状。本组的回顾性研究分析显示，口服希罗达同时配合口服大剂量Vit B6（300 mg/d），可以减少手足综合征的发生，同时缓解症状。对于干燥的四肢皮肤，同时可以给予尿素霜涂抹。研究结果显示疗效好的患者手足综合征的发生率也高，这可能与患者用药时间长有关，因此对于疗效好的患者，更应及时处理和积极预防。 
    目前有观点认为，基于手足综合征的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环加氧酶（COX2）过表达有关，COX2特异性抑制剂可能预防HFS或减轻HFS的程度。一项回顾性分析研究证实，希罗达联合塞来昔布（COX-2特异性抑制剂）治疗结直肠癌与希罗达单药比较，手足综合征发生率（12.5 vs 34.3%）和严重程度明显下降，且差异有显著性，同时腹泻发生率也下降。另外，肿瘤缓解率提高，TP延长（6个月vs 3个月P=0.002）。乳腺癌患者COX2表达也增强，希罗达联合塞来昔布治疗乳腺癌也可能取得相似的结果。 
    综上所述，我们认为，希罗达治疗同时合并使用大剂量Vit B6（300 mg/d），手足综合征的发生及严重程度有所减轻，但对希罗达疗效并未带来明显的不利影响。这些结果提示，临床医师可以考虑长期应用希罗达，充分发挥其疗效，减少不必要的非疾病进展停药。基于COX2的研究结果，可以积极开展希罗达+VitB6+塞来昔布的临床研究，以争取进一步克服手足综合征对治疗的影响。