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ASCO 2009年度消化系统肿瘤治疗方向

2009-12-24 15:35:45 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：47 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 曲妥珠单抗改善HER2阳性胃癌患者生存已知多种实体瘤均存在人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达，这往往预示患者生存期短、预后差。胃癌患者HER2阳性率约为20%～25%，对这部分胃癌的治疗，是否应 ...

    曲妥珠单抗改善HER2阳性胃癌患者生存

    已知多种实体瘤均存在人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达，这往往预示患者生存期短、预后差。胃癌患者HER2阳性率约为20%～25%，对这部分胃癌的治疗，是否应有别于其他类型的胃癌？

    曲妥珠单抗能选择性地靶向作用于HER2阳性的癌细胞，已获批准用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌和早期乳腺癌。在2009年ASCO年会上，比利时范卡特森（Van Cutsem）等开展的曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性胃癌的ToGA研究结果格外引人瞩目。通常晚期胃癌患者的平均生存时间仅为10～12个月。ToGA研究首次表明，曲妥珠单抗联合化疗，不但能够提高HER2阳性进展期胃癌患者的客观有效率（ORR），还可使患者中位总生存期（OS）超过1年（达13.8个月，化疗组为11.1个月，P=0.0046），突破了既往认为的“生存瓶颈”。同时，HER2阳性表达越强烈，治疗效果越佳，HER2高水平表达者的OS长达16.0个月，是目前进展期胃癌治疗获得的最长久的中位OS。另外，该研究中似乎东方人群获益更高。众所周知,胃癌在亚洲国家如日本、韩国和我国十分普遍，而且早期诊断困难。我国每年新发现患者达40多万例，占全球的42%，因此ToGA研究提示，如果经济许可，我国将有近1/5~1/4（约10万例）的胃癌患者可能从曲妥珠单抗治疗中获益。

    不过，我们也应注意到，ToGA研究中曲妥珠单抗的中位治疗时间仅为4.9个月，短于既往在乳腺癌研究中的治疗时间，故延长曲妥珠单抗治疗时间有可能会增加相关不良反应，值得深入观察。另外，该研究联合应用的化疗药为顺铂和5氟尿嘧啶（5-Fu）或卡培他滨，比较局限。我们认为对于其他有效的化疗药物和方案，在充分考虑毒性的基础上（特别是心脏毒性），也可以尝试与曲妥珠单抗联合使用。

    NSABP C-08研究：

    贝伐单抗不降低早期结肠癌复发危险

    多年来，结直肠癌术后辅助治疗经历了一系列演变，已确立了细胞毒药物的重要地位。在晚期结直肠癌治疗中，贝伐单抗和西妥昔单抗为代表的分子靶向药物能提高ORR并明显改善生存，因此，分子靶向药物联合化疗药物能否进一步降低结直肠癌术后复发风险成为众所关注的热点。

    2009年ASCO的年会中，美国沃尔马克（Wolmark）报告了NSABP C-08 Ⅲ期临床研究的3年随访结果：Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌术后患者随机接受贝伐单抗联合mFOLFOX6方案或mFOLFOX6方案单独治疗，无病生存率（DFS）无显著差异（77.4%对75.5%，P=0.15）。

    这是贝伐单抗作为癌症术后辅助治疗的首次临床试验，对于其阴性结果，不少学者感到失望，悲观地断定“贝伐单抗对于结肠癌术后辅助治疗无益”。然而，仔细分析各随访时间点试验数据的差异可以发现：随访1年期内（即在贝伐单抗治疗期间），贝伐单抗联合化疗方案可提高DFS[风险比（HR）=0.60，P=0.0004]，提示贝伐单抗对血管内皮生长因子（VEGF）的抑制作用可能存在时间依赖性，如果延长其用药时间有可能提高3年DFS。根据晚期肿瘤的研究和临床实践，我们早已知道应用抗肿瘤血管生成剂必须遵循早期（肿瘤负荷小，效果好）、联合（必须联合化疗药物）和持续（连续不间断使用）的原则，NSABP C-08研究再次验证了这一基本原则。因此可以认为，目前就断定贝伐单抗无助于结肠癌辅助化疗尚为时过早，有必要开展贝伐单抗辅助治疗时间更长的研究。

    当然，也有学者质疑，既往研究证实，贝伐单抗单药治疗进展期结肠癌效果并不理想。另外，依据NSABP C-08研究结果模拟，贝伐单抗治疗3年，3年DFS也仅提高5%，为此绝大部分患者要接受不必要的贝伐单抗治疗，并承受可能增多的不良反应及高昂的治疗费用，这是否真有必要？好在类似的临床研究，比如AVANT、PETACC 8等正在进行中，可能有助于回答分子靶向药物作为结直肠癌辅助治疗是否具有生存获益，让我们拭目以待。

    UK ABC-02研究：

    首度确立晚期胆道癌治疗标准

    胆系肿瘤（Biliary Tract Cancer）包括胆囊癌、肝内和肝外胆管癌，尽管胆囊癌和胆管癌的危险因素和临床表现不尽相同，且分子病理学和预后方面亦有所差异，但在临床研究中往往将两者合并。胆系肿瘤发病率列消化道肿瘤的第5位，由于病因复杂，症状极不典型，确诊时通常已处于晚期，治疗棘手，预后极差，80%以上的患者在诊断后1年内死亡，5年生存率仅2%～5%。

    对于晚期胆系肿瘤的姑息化疗，2009年以前绝大多数临床研究是单组的Ⅱ期研究。以往对无法切除的进展期胆管癌无标准的化疗方案，急需突破。

    2009年ASCO年会上，英国瓦尔（Valle）等报告的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究UK ABC-02引起了高度重视。该研究比较了吉西他滨单药与吉西他滨联合顺铂（GP）方案对晚期胆系肿瘤的疗效。研究期间，34家肿瘤中心共纳入324例患者，中位随访6.1个月的结果显示，GP组与单药组的中位OS分别是11.7个月和8.2个月(HR=0.68，P=0.002)，GP组死亡风险减低了32%。GP组与单药组的中位无进展生存期（PFS）分别是8.5个月和6.5个月(HR=0.70, P=0.003)。两组毒副反应相似，GP组的中性粒细胞减少发生率稍高于单药组。因此，GP方案在延长生存期上要显著优于吉西他滨单药化疗。

    对于胆系肿瘤，UK ABC- 02研究是迄今为止全球范围内最完整和样本量最大的Ⅲ期临床研究，已经成为胆系肿瘤研究的一个里程碑，而GP方案也成为晚期胆系肿瘤姑息化疗的标准治疗方案。