在我国,随着人们饮食结构的变化及人口平均寿命的延长,前列腺癌的发病率已出现上升趋势。由于前列腺癌的症状类同于前列腺增生,发病隐匿,其症状常常被忽视,当确诊时,约60～70％已有了局部浸润或远处转移(包括骨转移)。前列腺癌骨转移的最常见症状是不同程度的骨转移部位的疼痛,严重影响患者的精神和物质生活质量，临床上对其有效的治疗方法甚少。我们于2003年10月-2007年9月。选取19例明确诊断前列腺癌继发多个部位骨转移病灶的病例，施行去势术并抗雄激素治疗,在继续服用抗雄激素药物的同时,辅以双膦酸盐治疗骨转移性疼痛，临床观察效果较好,现报告如下。

研究对象：选择19例前列腺癌并骨转移患者，行雄激素阻断治疗：双侧睾丸切除术．术后给予抗雄激素药物氟他胺口服。年龄59～89岁．平均71.5岁。雄激素阻断治疗后，所有病例症状和体征都曾获得改善或控制，但均在6个月～2年后.相继出现骨转移性疼痛，临床表现为单个部位或多个部位的疼痛，如腰部、腠骶部、胸背部、髋部及耻骨区的疼痛，经相应部位的X线摄片、CT、MRI检查。确诊每例有1～5个骨转移病灶.平均3.42个。

病例选择标准：全身一般情况尚可.无脑血管疾病史，无胸、腰椎转移导致的截瘫，无肺、脑等软组织转移；肝、肾功能检查无异常：治疗前血清前列腺特异性抗原(PSA)均>135ng/m1。

疼痛分级法：按改良的疼痛分级法将疼痛程度分为4级：I级。能正常活动。轻微的症状和体征：Ⅱ级，局部活动受限，有部分症状和体征：Ⅲ级。局部活动受限.症状和体征比较明显：Ⅳ级，局部活动受限，症状和体征明显，行动需要他人帮助。本组I级2，Ⅱ级5例，Ⅲ级9，IV级3例。

治疗方法：抗雄激素治疗：本组病例在行双侧睾丸切除术后第5d开始口服氟他胺250mg，3次/d。用药期间不再使用抗癌药物及其他内分泌治疗。当患者出现骨转移性疼痛时即开始服用双膦酸盐，方法为：2400mg（固令片剂800mg/片，先灵公司生产）晨问空腹时服用，3d后改为1600mg顿服，连服14d。患者在服药后2h内不能进食.治疗期间避免服用牛奶及钙和其他二价阳离子药物与食物。

疗效评判：疗效判断显效：血清PSA值下降：X线片、CT、MRI示溶骨性面积缩小；疼痛消失；原先的疼痛消失；疼痛明显减轻；疼痛分级数下降2个等级：疼痛稍减轻：原先的疼痛需要加用止痛药物.治疗后可以不用或少用止痛药物.疼痛分级数下降1个等级；无效：疼痛程度维持原水平或加重。

结果：骨转移病灶变化：本组所有病例于治疗后每3个月进行骨影像学检查，其中2例病灶消失，其余16例病灶均有不同程度缩小，1例病灶无明显改善。治疗后6个月转移病灶数减少了65.7％，第12个月减少了46.4％。

骨转移病灶疼痛缓解变化：治疗后3个月疼痛缓解率为78.9％；治疗后6个月为83.5％；治疗后12个月为65.9％；治疗后一般5～10d.患者疼痛症状开始逐渐减轻；但有少部分患者在1周左右有局部疼痛加重现象。但几天后疼痛逐渐减轻。

治疗前后血清PSA变化：治疗后3个月9例血清PSA>100ug/ml；治疗后6个月7例血清PSA>l00ug/m1，有3例下降至正常；治疗后12个月6例血清PSA>100ug/ml，有1例下降至正常。

骨转移是晚期恶性肿瘤患者常见的并发症之一，特别是前列腺癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌等易出现骨转移；多为溶骨性破坏.是肿瘤引起疼痛的重要原因骨质破坏可引发更严重的并发症。如骨折或脊髓压迫等，从而加重患者痛苦，缩短生存时间同。因此抑制骨破坏.解除患者的骨转移性疼痛.提高患者的生存质量，是晚期肿瘤治疗的重要内容。

对于前列腺癌患者而言.临床上约有10-20％因骨痛就诊，而在就诊之初已发生骨转移的患者比例达到62％，即使是局限性前列腺癌.也约有30％的患者最终治疗失败.出现骨转移。内分泌治疗对于晚期前列腺癌是一种有效的治疗方法.但内分泌治疗18～36个月后，大部分患者会进入雄激素非依赖性阶段而发生不同程度的骨转移，此时缺乏有效的二线治疗手段。患者的中位生存时间约为32个月，故如何减轻患者的痛苦显得非常重要。

目前对于前列腺癌并骨转移的治疗办法不多，为抑制肿瘤的进展，主要是进行姑息性内分泌治疗，如去势术(包括药物去势和手术去势)以拮抗肿瘤进展所依赖的雄激素，所用拮抗剂主要分为甾体类和非甾体类两种。氟他胺为非甾体类雄性激素拮抗剂，能在细胞水平与雄性激素竞争雄性激素受体.阻断雄激素受体复合物由胞浆向胞核的转运而抑制雄激素依赖性的肿瘤细胞生长.进而达到抑制前列腺癌生长的目的，能较好地缓解前列腺癌骨转移所带来的疼痛，起到治疗作用，本组19例患者在行双侧睾丸切除术后第5d开始口服氟他胺.骨转移病灶有所缩小，疼痛缓解明显缓解，疗效满意。

虽然使用止痛药物是治疗骨转移疼痛的主要方法，但不少患者单独服用止痛药物，甚至是高剂量的阿片类药物，仍然不能满意缓解疼痛。而且止痛药物有一定的副作用，如患者产生便秘，有成瘾性等。近年来外照射放射治疗和放射性核素治疗骨转移.止痛有效率虽高达70～100％。但治疗仍有一定的副反应，如造血功能抑制。此外单发骨转移灶疼痛再发后则不能再行放射治疗，多发广泛骨转移灶引起的疼痛转移灶不能同时进行放疗，也限制了其应用双膦酸盐类为抗骨溶解制剂，能逆转骨溶解进展，明显改善患者的生存质量.已成为治疗恶性肿瘤骨转移所致骨痛的标准化治疗药物。双膦酸盐能诱导肿瘤细胞凋亡.对肿瘤细胞直接产生作用.抑制破骨细胞介导的骨吸收.减缓骨转移的发展.降低肿瘤的负担，在转移性前列腺癌患者中.成骨活性与破骨活性升高是一致的，其成骨与破骨是相伴随的，很多证据表明前列腺癌骨转移常常有溶骨特性，一组78例有骨转移的前列腺癌患者骼骨活检资料显示：骨小梁破坏的比例达27～41％，而且与肿瘤浸润程度一致。

目前文献报道双磷酸盐在前列腺癌中的应用，大多为雄激素非依赖性阶段的使用，对治疗恶性肿瘤引起的溶骨性骨转移性疼痛疗效肯定，具有给药方便、依从性好、灌注时间短、长期使用安全有效、有很强的效价强度、作用时间长等优点，且患者容易接受。本组19例雄激素非依赖性前列腺癌患者中，除3例患者因为肿瘤急剧进展，骨转移灶增多，疼痛进一步加剧外，8例患者经固令治疗疼痛明显减轻，生活质量改善。另外，本组发生不良反应的比例很低，而且程度极轻，无需停药处理，未出现严重的低血钙。由于本组资料中样本较小，观察时间短，固令能否减轻前列腺癌患者发生病理性骨折的危险性还需进一步研究。

本组19例均为前列腺癌骨转移的晚期病例.在使用氟他胺抗雄激素治疗的早期阶段.雄激素受体阳性癌细胞由于缺乏雄激素刺激而发生凋亡，肿瘤体积可以逐渐缩小，随着治疗的进行，部分雄激素受体阳性细胞渐渐分化转变为雄激素受体阴性细胞此时，抗雄激素治疗的效果逐渐下降，出现了难以控制前列腺癌原发病灶和骨转移病灶的发展。此时，我们在继续服用抗雄激素药物的基础上加用双膦酸盐来抑制肿瘤的进展，两者的联合应用能缓解骨转移部位疼痛，使骨转移病灶缩小或消失，减轻肿瘤患者的痛苦，提高肿瘤患者的生存质量，两者联合应用能对肿瘤的骨转移性疼痛具有较好的治疗作用.值得临床推广应用。鉴于本组样本量尚小且随访时间不长，有待于进一步临床观察和随访。
【药品信息】
【商品名】固令
【通用名】氯膦酸二钠胶囊
【适应症】口服给药：用于治疗乳腺癌或多发性骨髓瘤患者与骨转移有关的溶骨性损害，高钙血症和骨痛。
【用量用法】口服高钙血症初始剂量为2.4-3.2g/日，取决于个体疗效而定，为了维持血钙正常，可逐渐减量为1.6g/日。溶骨初始剂量为1.6g/日，如临床上有必要，此剂量可增加，但不应超过3.2g/日。如1日剂量1次服用，应于晨间空腹时以1杯水送服，服药后2小时内不进饮食。当1日剂量分次服用时，应在餐间服用，最好是进饮食前和后2小时。
【规格】400mg*60粒
【生产企业】拜耳医药保健有限公司广州分公司

【商品名】氟他胺片
【通用名】氟他胺片
【适应症】非类固醇的雄激素拮抗剂，与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体，阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官的结合。氟他胺片与雄激素受体结合后形成受体复合物，进入细胞核内，与核蛋白结合，从而抑制肿瘤细胞生长。适用于前列腺癌，对初治及复治患者都可有效。
【用量用法】每次0．25g（一片），口服，每日3次。
【规格】0.25g*20s/合
【生产企业】上海复旦复华药业有限公司

【商品名】福至尔
【通用名】氟他胺片
【适应症】非类固醇的雄激素拮抗剂，与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体，阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官的结合。氟他胺片与雄激素受体结合后形成受体复合物，进入细胞核内，与核蛋白结合，从而抑制肿瘤细胞生长。适用于前列腺癌，对初治及复治患者都可有效。
【用量用法】每次250mg（一片），口服，每日3次。
【规格】250mg*100粒/盒
【生产企业】Schering-Plough(Canada)先灵葆雅公司