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肿瘤血管生成的调节机制

2010-01-06 17:16:22 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：137 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 肿瘤血管生成的调节机制肿瘤血管的生成是肿瘤细胞和血管内皮细胞通过旁分泌和自分泌的不同形式、诱发体内多种细胞因子介导产生的瀑布式反应，这种反应能否发生取决于血管生成促进因子和血管生 ...

肿瘤血管生成的调节机制

肿瘤血管的生成是肿瘤细胞和血管内皮细胞通过旁分泌和自分泌的不同形式、诱发体内多种细胞因子介导产生的瀑布式反应，这种反应能否发生取决于血管生成促进因子和血管生成抑制因子间的平衡状态（即Hanahen等提出的调控血管平衡的开关系统）。人体内存在多种促血管生成因子，如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bVEGF）、内皮抑素（endostatin）等，当二者间的平衡状态被打破，血管生成促进因子表达或产生高于血管生成抑制因子时，肿瘤血管开始形成。

1. 内源性促血管生成物质

体内存在诸多促血管生成物质，按其生化生理特点大致可以分为肝素结合生长因子、如VEGF、FGF，非肝素结合生长因子、如转化生长因子（TGF）、表皮细胞生长因子（EGF），炎性介导因子等（详见表I）。其中尤以VEGF、FGF、PDGF等肝素结合类生长因子与肿瘤血管生成的关系最为密切。

表I 内源性促血管生成物质

肝素结合生长因子	VEGF、PIGF、FGF-1、FGF-2、pleiotrophin、HIV-tat、PDGF、HGF/SF
非肝素结合生长因子	TGF-a、TGF-b、EGF、IGF-I
炎性介导因子	TNF-a、IL-8、IL-3、prostaglandin E1、E2
酶分子	PD-ECGF/TP、COX-2、Angiogenin
激素分子	Oestrogens、proliferin
寡糖分子	Hyaluronan、Gangliosides
促血细胞生成因子	EPO、G-CSF、GM-CSF
细胞粘附分子	VCAM-1、E-selectin
其它	Nitric、Oxide、Ang-1

（1） VEGF与VEGF受体

VEGF是促血管生成活性最强的生长因子，在小鼠胚胎发育期，如将VEGF基因或VEGF受体（VEGFR）基因剔除，都将因血管生成障碍而导致胚胎死亡。VEGF在肿瘤血管生成中起重要作用，许多肿瘤细胞都有VEGF的高表达。大量研究报道认为，外周血中VEGF的水平与肿瘤预后直接相关。VEGF主要通过相应的受体KDR和Flt-1发挥作用，KDR和Flt-1均为酪氨酸激酶受体（RTK），VEGF与KDR结合后主要通过MAPK信号通路促进内皮细胞增殖及血管生成。Flt-1的功能较为复杂，VEGF与其结合除能促进内皮细胞迁移外，还能活化基质金属蛋白酶（MMPs），同时还能通过与VEGF的结合而对KDR活性起调节作用。

肿瘤细胞VEGF表达升高同肿瘤组织缺氧产生缺氧诱导因子有关，后者能上调VEGF的表达。内皮细胞增殖时VEGF受体表达增加。传统观念认为VEGF受体的表达是内皮细胞特异性的，但近来越来越多的研究表明，肿瘤细胞在表达分泌VEGF的同时，也可表达VEGF受体，由此产生的后果是肿瘤细胞分泌的VEGF可通过旁分泌（作用于内皮细胞）及自分泌（作用于肿瘤细胞自身的VEGF受体）途径而促进血管的生成及肿瘤细胞的增殖。

（2）碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）

bFGF可通过上调内皮细胞表达和分泌胶原酶、uPA及其受体等，诱导内皮细胞的的增殖和迁移。bFGF与VEGF对促血管生成具协同效应，后者可使内皮细胞bFGF生成增多，VEGF体外促血管生成的作用及诱导纤溶酶原激活物（PA）的能力也有赖于内皮细胞产生的bFGF。临床研究表明，许多肿瘤组织中bFGF表达升高。在肿瘤患者的尿液及血清中也可检测到较高水平的bFGF。有人认为体液中bFGF水平是判断肿瘤预后及是否复发的潜在指标。

（3）其它促肿瘤血管生成因子

如表I中所列，除上述的VEGF、bFGF外，体内还有数十种内源性血管生成因子或物质不同程度地参与了促血管生成过程，如血小板衍化生长因子（PDGF）和肿瘤坏死因子（TNF-a），它们均源自单核巨噬细胞，前者能促进内皮细胞增殖趋化、参与血管外周细胞的聚集和微血管系统的发育，后者在低剂量时可作为生长因子诱发血管的生成。

最近对轴突导向分子（Axon guidance molecules）在血管再生发生发展过程中的作用日益受到重视。轴突导向的受体和配体主要可分为四个家族：神经素（Neuropilins，NRP）/semaphorins、ephrins、eobo/Slit和netrin/Unc5。如NRP可作为VEGF异构体的受体，可通过VEGF165加强对VEGF受体KDR的激活作用，可作为VEGF信号传导通路的正性调控因子参与血管的生成，又如ephrin B2和它的受体Eph B4在动静脉血管分化中起重要作用。最近有研究认为，Eph/ephrin的相互作用在恶性肿瘤的进展及血管再生中发挥了重要作用，可溶性Eph B4可抑制实验动物的肿瘤生长，有可能作为新的抗血管生成靶点。

2. 内源性抑制血管生成物质

为调节血管生成的平衡，人体内除存在许多促血管生成物质外，同时也存在多种抑制血管生成的物质，其中有相当部分来自一些蛋白质的水解片断，如来自XVIII胶原蛋白的羧基末端片断endostatin，纤溶酶原降解片断Angiostatin等（见表II），它们大都表现出较强的抑制血管生成活性，有的已进入临床试验。

表II 内源性抑制血管生成物质

蛋白片段	可溶性介质分子
Angiostatin：纤溶酶元降解片段 38KD 含Kringle区域	TSP-1（血小板反应蛋白-1）、Troponin I（肌原蛋白I）、IFN
Endostatin： XVIII胶原蛋白的锌结合区片段 20KD	PEDF（色素上皮因子）、IP-10（胸腺嘧啶磷酸酶10）、IL-12、IL-4、
AaAT：抗凝血酶3（antithrombin 3）的片段	VEGI（VEGF抑制因子）、TIMP-1、 TIMP-2，
Vasostatin：钙网蛋白（calreticulin）的N-端片段 10KD	PAI-1（纤溶酶元活化抑制因子-1）、 Retinoic acid、Ang、 2-Methoxyoestradiol
Protactin：催乳素的16KD片段
PF4：血小板因子4的N-端片段
Alphastatin: 源自纤维蛋白原的24各氨基酸小肽片断
Tumstatin： IV型胶原a3链的一个多肽片断，分子量为28KD
Canstatin： IV型胶原蛋白a2链的一个多肽片断，分子量为24KD
Arresten： IV型胶原蛋白a1链的一个多肽片断，分子量为26KD
PEX： Mmp2的羟基端水解片断，分子量为20KD

因篇幅所限，下面仅对具代表性的内源性抗血管生成抑制物予以简单介绍，更多和更详细资料可参考相关文献。

（1）Angiostatin（血管抑素）

Angiostatin由O’Reilly等于1994年从移植了Lewis肺癌小鼠的血清和尿样中分离获得，是纤维蛋白溶酶原的一个裂解片段，由肿瘤产生或活化某些蛋白酶，使纤溶酶原分解而成。在荷瘤小鼠模型中能有效抑制不同肿瘤的生长。Angiostatin抑制血管生成的机制可能主要与其下调VEGF表达、能通过与内皮细胞表面ATP合成酶a亚单位结合使内皮细胞增殖抑制、可以降低由bFGF和VEGF诱导的细胞内的蛋白激酶erk-1和erk-2的活性等。Angiostatin常用皮下注射，有效安全剂量范围较大且尚未发现毒副作用，未表现出抗原性和细胞毒性，也无耐药性。

（2）Endostatin（内皮抑素）

Endostatin是O’Reilly等于1997年首次在患内皮细胞瘤的小鼠血清中分离获得的，是大分子胶原蛋白XVIII的羧基末端非胶原区片段，由183个氨基酸残基组成，相对分子质量为20kD。其抗肿瘤血管生成作用强于angiostatin。endostatin能特异地抑制内皮细胞增生并明显抑制肿瘤的生长和转移。用endostatin处理牛肺动脉内皮细胞可致细胞凋亡，且可明显减少抗凋亡蛋白bcl-2和bcl-xl的产生，但在其它非内皮细胞中则未观察到这种作用，提示endostatin可能选择性地引起内皮细胞凋亡。近来研究发现，endostatin也可通过与纤维母细胞生长因子竞争及通过阻止G0/G1期向S期转变等不同途径抑制内皮细胞增殖。endostatin除单纯使用具有抗肿瘤活性外，作为一类新型抗肿瘤药物还可以与传统的化疗、放疗联合应用，具有明显的协同作用。目前endostatin 已在不同肿瘤中进入临床试验期，并在肺癌、乳腺癌中显示出较好的疗效。我国SFDA已批准重组的endostatin作为实验性药物上市。

（3）Alphastatin

Alphastatin是Carolyn等于2004年在对纤维蛋白原（fibrinogen）不同片断对血管生成活性影响的分析后发现的具抑制血管生成功能的内源性物质，由24个氨基酸组成，是现阶段发现的最小内源性肽段血管生成抑制物质。Alphastatin主要通过抑制内皮细胞的迁移和管状化而发挥抑制血管生成作用，但具体的作用机制尚不清楚。Alphastatin抑制血管生成活性强，在动物实验中，使用较低剂量即能获得很好抗肿瘤活性（0.025mg/kg/d），有较好的潜在临床应用前景。

（4）干扰素类（IFNg）

IFN是具较显著抑制血管生成的细胞因子，可以下调多种肿瘤细胞的bFGF和VEGF的表达，从而抑制血管生成。IFNa和IFNg均可直接抑制人表皮微血管内皮细胞和人毛细血管内皮细胞的增殖、迁移。此外，IFNa和IFNg还能抑制由肿瘤细胞和淋巴细胞诱导的新生血管的形成。研究发现，IFNa和IFNb对bFGF表达的抑制作用具有细胞密度依赖性，而IFN的抗增殖活性作用是非细胞密度依赖性的。IFNa作为抗血管生成的抗肿瘤药物已进入III期临床试验。