1 HPV的结构与分型
HPV是一类具有相同结构的异型病毒，主要侵犯皮肤及黏膜鳞状上皮的小双股环状DNA病毒。HPV是1种无包膜的二十面体衣壳蛋白病毒，长约8000bP左右，直径45—55m，相对分子质量为5×10Da，属乳多空病毒科A亚群，其基因组含有8个开放阅读框架(openreadingframe，ORF)和1个上游调节区(upstreamregulatoryregion，URR)，其中6个ORF编码的蛋白在病毒复制的早期表达，称为早期蛋白(earlyprotein)，即El、E2、E4、E5、E6和E7；2个ORF编码的蛋白在病毒复制的晚期表达，称为晚期蛋白(1ateprotein)，即L1和L2，其中E2、E6、E7为病毒癌基因。E6、E7编码蛋白可调控病毒生长与繁殖，可能参与调节人L基因的转录；E2编码蛋白主要起转录调节作用，充当E6、E7的阻碍物_3。J。晚期蛋白表达后形成病毒颗粒的外壳而产生完整病毒颗粒，故u，L2又称结构蛋白，两者的构成比约为30：1。因此称U为主要结构蛋白，L2为次要结构蛋白_6]，上游调节区又称病毒长期控制区，为非编码区，含有不同转录受体和激活因子的重叠结合区，控制早，晚转录区的转录和病毒颗粒的合成。

到目前为止，已经发现了120多种HPV基因型川，其中与人类生殖道感染有关的有40多种，根据其致癌性将其分为高危(致癌)型HPV、可能致癌型和低危型HPV(见表1)，高危型中HPV16、18、31、33型与宫颈癌的发病关系密切，尤以HPV16、18两型。Rion等⋯检测证实宫颈癌中这两型DNA的检出率达70％以上。HPV16型多见于宫颈鳞癌，而HPV18型多见于宫颈腺癌，而低危型多在湿疣等良性病变中发现。

表1生殖道HPV的分类
分类                     HPV类型
高危型或致癌型16，18，31，33，35，39，45，5l，52，56，58，59
可能致癌型    26，53，66，68，73，82
低危型         6，l1，4o，42，43，44，54，61，70，72，81，89

2 HPV与宫颈癌病因关系的流行病学证据
据国际癌症研究中心(IARC)统计，最常见的HPV型别按感染率由多至少依次为HPV16、18、45、31、33、58；宫颈癌标本中，HPV16、18、31、45型感染约占75％，其中HPV16型占51．0％。用敏感的PCR技术可以在99．17％的宫颈癌标本中检测出高危型HPVDNA(包括鳞癌和腺癌)可检测到HPV。大样本的研究表明，几乎所有的宫颈癌及大多数子宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia，CIN)2—3级都存在人乳头状瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)感染，生殖道感染高危型HPV是妇女宫颈癌和CIN高发的主要危险因素“。许多前瞻性研究已经表明HPV．DNA阳性的患者发展为CIN-3级或浸润型宫颈癌的危险性要高于HPV-DNA阴性的患者。很少有研究评估哪种HPV的基因型发展为CIN~／3级的危险性较高，但却一直有报道感染HPV16的患者增加了CIN2／3级进展为宫颈癌的危险性。研究报道在2年之内CIN-2／3级的进展可以通过检测HPV．DNA得知，因此，与HPV持续感染是进展为CIN2／3级的必要因素这种理论相反，这些癌前病变可能是HPV感染的早期表现，至少在年轻妇女中是如此。一些病历对照研究已经证实在与正常妇女相比，浸润型宫颈癌妇女的宫颈涂片和组织活检中HPV16DNA有很高检出率。

3 HPV的致瘤机制
HPV有严格的嗜组织性，主要侵犯皮肤及黏膜鳞状上皮。HPVDNA在宿主细胞中以2种方式存在，1种是整合状态，另1种是染色体外的附加体形式。在癌前期组织中，病毒常位于染色体之外，而在癌症进展期，病毒DNA以单拷贝或多拷贝串联方式整合于宿主细胞DNA中，结果导致HPVE2基因对E6、E7基因启动的负相调节作用的缺失，使E6、E7基因表达异常而导致细胞生长失控。

在病毒复制过程中的起关键作用的是病毒的E6和E7蛋白，这两种蛋白可以与许多分子蛋白相互作用。实验已经证明它们之间的相互作用可以引起细胞的无限增殖和恶性转化J。E6、E7蛋白通过与细胞周期调节因子p53和Rb蛋白结合发挥其致癌作用。E6蛋白能与细胞内E6相关蛋白(E6-AP)形成复合物，特异性地结合p53。p53是重要的肿瘤抑制蛋白，在细胞生长周期中起负调控作用。当DNA损伤时，p53基因表达显著上调，通过促进促进其下游靶基因一p21基因的转录，增加p21的合成，诱导细胞停滞在G期来发挥其抑制细胞增殖的作用。因此两者特异性结合并通过依赖蛋白酶系统将其水解，使其对细胞生长负调节功能丧失，从而失去对细胞周期的正常调控而引起细胞无限增生并向恶性转化，作为1种多功能蛋白，它还可通过激活端粒酶使正常细胞永生化。研究发现E6还与其它蛋白(如靶蛋白1，干扰素调控因子3，p21等)有相互作用，同时还与凋亡有关。E7蛋白是HPV的主要转化蛋白，与控制细胞周期有关的肿瘤抑制蛋白视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)亲和力极高，E7与Rb结合使Rb-E2F复合物解离，E2F被游离，从而发挥其转录因子的作用，导致细胞周期失控而发生永生化。
4HPV感染后机体的免疫反应
HPV感染机体后，可同时引起体液免疫和细胞免疫反应。部分受感染患者体内可检测出IgG抗体，这些抗体主要针对病毒衣壳蛋白，具有病毒的型别特异性和结构特异性，这类中和性抗体只能与细胞外游离病毒结合，抑制病毒与上皮细胞黏附并穿入细胞内，因此只能预防新的感染。而已被感染的宿主细胞，特别是上皮基底细胞，受感染后L1基因编码的抗原表达会明显降低，相应产生的抗体效价低，不足以引起抗体介导的细胞杀伤作用。所以，体液免疫仅仅能够作为HPV感染的1种反应，却无能力消灭HPV感染。

有研究报道1例重度外阴上皮内瘤变(VIN)患者血中存在着大量的抗E6、E7效应T淋巴细胞，当这些特异性T淋巴细胞大量增殖后，VIN也逐渐自行消退；而另外5例血中及病变周围组织中均无效应T淋巴细胞反应的患者，VIN均呈慢性持续性表现，提示细胞免疫在HPV致病机制中具有重要作用。基于以上生理性免疫防御机制的存在，多数HPV感染能够被机体清除。

5其他影响官颈癌发生的因素
宫颈癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前已明确，高危型HPV持续感染是发生宫颈癌的必要因素，但非充分因素，有很多妇女感染了HPV，但未进展为宫颈癌，因此有许多其他的因素在宫颈癌发病过程中起作用。其他潜在非独立的危险因素包括：性行为、吸烟、服避孕药、HIV、HSV-II感染等。

5．1 性行为
流行病学研究导致HPV感染的危险因素已经很清楚地表明HPV感染的关键决定因素在于妇女的性伴侣数。80年代以来，很多病例对照研究结果发现宫颈癌妇女较对照组妇女有更多的性伴侣，而且患病的危险性与性伴侣数成正比。一些学者研究男性在宫颈癌发病中的作用发现宫颈癌配偶的性伴侣数较对照组配偶的性伴侣数为多；患病的危险性直接与性伴侣数成正比。宫颈癌患者的配偶大多有各种性病史，包括生殖器疣、淋病、生殖器疱疹；而配偶经常用避孕套的妇女则宫颈癌危险性低。另外，男性阴茎癌患者的妻子较其他妇女患宫颈癌的危险性高3—6倍；其次，前妻患宫颈癌的男性，其现在妻子患宫颈癌的危险较对照组妇女高约2倍。包皮环切者的妻子宫颈癌的相对危险性很低。这些研究证实了30多年前的t个科学的假设：男性的性行为是宫颈癌发生的决定因素。性生活过早也与宫颈癌的发生密切相关。这可能与青春期宫颈处于鳞状上皮化生时期，对致癌物较为敏感有关。

5．2 吸烟
IARC已经把吸烟作为宫颈癌的原因之一。国际宫颈癌流行病学研究协会(ICESCC)在调整了一些潜在的影响因素后，发现吸烟者患宫颈鳞癌的危险性高于不吸烟者(RR=1．60，95％CI：1．48—1．73)[243。吸烟者随每日吸烟量的增加患宫颈癌的危险性也增加(RR=1．98；95％CI：1．78-2．21，每天吸烟15支以上与从不吸烟者相比)，吸烟引起宫颈癌的机制可能是吸烟可造成宫颈上皮细胞DNA的损伤，降低了宫颈的免疫反应，影响一些雌激素的作用。

5．3多次生产
ICESCC的研究结果表明不考虑性伴侣数和发生第一次性行为的年龄，随着足月产的次数增加宫颈浸润癌发生的危险性也增加]。可能是分娩对宫颈的创伤增加了HPV感染的机会。此外还发现妊娠妇女HPV检出率很高，很可能是妊娠期免疫功能的底下，促使病毒的活性增高。

5．4口服避孕药
最近，IARC关于激素与肿瘤的报告中已将口服避孕药作为宫颈癌的致癌因素。一项激素避孕药与宫颈癌的mate分析发现，随着口服避孕药时间的增加宫颈浸润癌发生的危险性也增加，连续服用10年口服避孕药宫颈癌的发生率是对照组的2倍，认为口服避孕药可能促进已感染的HPV的活性。

5．5其他性传播疾病
有很多研究性传播疾病的证据已经表明宫颈癌的发生与疱疹病毒Ⅱ型(HSV—II)、沙眼衣原体(CT)、艾滋病(HIV)相关。IARC大量多中心病例对照研究表明，HSV—II型血清抗体活性可以增加宫颈鳞癌(OR=2．2，95％CI：1．4—3．4)宫颈腺癌或宫颈腺鳞癌(OR=3．4，95％CI：1．5_7．7)的危险性。很多HPV阳性妇女的血清中可以检测到CT抗体。CT感染增加了HPV阳性妇女宫颈癌发生的危险性(OR=1．8，95％CI：1．2-2．7)。与正常组相比，HIV感染和器官移植引起的免疫抑制提高了HPV相关的生殖器肿瘤的发生J。与HIV阴性的妇女相比，HIV阳性的妇女发生宫颈鳞状上皮内病变(SIL)的危险性增加。HIV阳性者患HPV感染CIN者较为普遍，且HIV阳性的CIN患者常规治疗后复发率较高；一旦HIV阳性者发生宫颈癌，则常常为进展性癌，对治疗反应较差。

5．6营养因素
目前关于饮食与宫颈癌的研究较少，维生素C和E、一和13-胡萝卜素、黄体素可能在宫颈瘤变中起保护作用，但没有定论。此外，宫颈癌的发生还与地理因素、环境因素和受教育程度有关。
总之，宫颈癌是1个病因比较明确、可以预防、可以治愈的疾病。过去的2O年间，颈癌流行病学研究已经证实与一些HPV类型的感染对宫颈癌的发生必不可少，其他因素则可以促进宫颈癌的发生，这些结果对宫颈癌的预防和治疗有很重要的意义。目前HPV预防疫苗研制成功，给人们战胜宫颈癌带来了希望，但是目前预防性疫苗价格还比较高，难于在发展中国家推广应用，而且现有的HPV疫苗仅针对有限的几型HPV，预防性疫苗如何与现有的筛查合理配合等问题、开发高疗型疫苗等方面尚待进一步的研究。