1HPV的致癌机制
1．1E6和E7蛋白、
目前公认病毒DNA整合到宿主细胞基因组中可能是细胞发生恶变的重要步骤，而E6和E7是两个具有重要转化特性的癌基因L3j。Shai等发现，E7为显性癌基因，与E7相比E6具有较弱但可以检测到的致癌潜能，而且E6和E7双转基因小鼠所形成的肿瘤远大于E7转基因小鼠。高危型HPVE6蛋白与野生型P53蛋白具有高度亲和性，二者极易结合使P53蛋白快速降解，从而失去对细胞生长周期的正常调控而引起细胞无限增殖并向恶性转化。HPVE7蛋白通过视网膜母细胞瘤基因(Rb)结合位点，优先与非磷酸化的视网膜母细胞瘤蛋白结合，这种高亲和性使视网膜母细胞瘤蛋白一转录因子复合物解离，转录因子被游离，从而发挥其作用。Johung等对Hela癌细胞株的研究也发现，当HPV18E7蛋白被牛乳头瘤病毒E2蛋白抑制后，Hela细胞迅速老化，这种老化需要的途径是内源性Rb途径而非P53途径。E6和E7的致癌特性以及它们对P53和Rb途径的影响，为进一步研究在伴有HPV感染的宫颈癌变过程中HPV的角色，提供了广泛的基础。

1．2端粒酶
端粒酶的作用是在染色体末端合成新的端粒DNA，许多永生细胞和肿瘤细胞能表达端粒酶活性并且保持端粒的长度。超过90％的永生化细胞或癌细胞可检测到端粒酶的活性，但在正常的体细胞中检测不到端粒酶活性。提示端粒酶的活性在细胞永生化和恶变过程中起重要作用。目前认为端粒酶活性增高的关键是HPVE6蛋白上调内源性人端粒酶反转录酶(humantelomerasereversetranscriptas，hTERT)水平而激活端粒酶。Ferber等研究显示，HPVE6整合位点有4个在宿主细胞DNA的hTERT增强子内和其上游区，第5个整合位点在hTERT基因的内含子3内，但没有一个整合作用改变hTERT基因的编码序列，并且所有的整合位点都在hTERT增强子的附近，具有潜在激活hTERT表达的能力。

1．3血管内皮生长因子C
血管内皮生长因子C能调节肿瘤血管新生以及淋巴血管生成，促进肿瘤细胞生长并通过淋巴系统向全身扩散。研究表明血管内皮生长因子c在宫颈癌血管生成、癌细胞增生和侵袭转移中起重要作用，但具体机制尚不十分清楚。Fujimoto等报道血管内皮生长因子c可能有助于宫颈癌的侵袭性淋巴结转移，原发肿瘤转移淋巴结血管内皮生长因子C的浓度增加提示预后不佳。

1．4存活素
存活素属于凋亡抑制蛋白的新成员，是迄今发现作用最强的凋亡抑制因子，该基因的产物不仅抑制调亡而且控制细胞分裂；而E6、E7癌基因也是通过阻碍细胞周期诱导宿主细胞永生化。对不同的癌细胞株和不同的E6突变体所进行的实验研究表明，E6癌基因对存活素因子的作用主要依赖于p53，p53可下调存活素蛋白的表达。

1．5信号转导和转录激活子3
信号转导和转录激活子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3，Stat3)是原癌基因的一种，它的激活与肿瘤生成有关，因此被视为肿瘤治疗的靶点之一。激活型Stat3可以间接导致培养细胞的恶性转化以及裸鼠的肿瘤形成，Chen等对多种子宫内膜癌及官颈癌组织及细胞株的激活型Stat3进行研究，在组织样本和细胞株中均检测到高水平的激活型Stat3，而且它与所检测组织中下游区抗调亡基因Bc1．xL、survivin和Mcl一1增加表达有关，试验结果表明在子宫内膜癌及宫颈癌中Stat3是有活性的，对Stat3相关信号途径进行抑制可能成为这两种疾病的一个靶向治疗方法。

2HPV感染流行病学
2．1HPV基因分型目前已有百余种HPV型别被鉴定，约40型与生殖系统感染有关，根据它们诱导恶性转化的潜在可能性，分为：①低危型(6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81、CP6108)，主要引起生殖器疣；②可能高危型(26、53、66)；⑧高危型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82)，主要引起宫颈癌及宫颈上皮内瘤(cervicalintraepithelialneoplasia，CIN)19]。Mufioz等统计9个国家11项研究中组织学诊断为宫颈鳞状细胞癌的患者1918例，并收集1928名健康女性作为对照组，发现试验组HPV感染率为90．7％(1739例)，对照组仅为13．4％(259例)；试验组主要感染类型为HPV16、18、45、31、33、52、58、35，对照组为HPV16、18、45、31、6、58、35、33。Clifford等。。。。收集85项研究中10058例浸润性宫颈癌患者，其中鳞状细胞癌8550例，腺癌和腺鳞癌1508例，对所有患者进行HPV—DNA检测，结果表明与浸润性宫颈癌有关的主要病毒类型为HPV16、18、45、31、33、58、52、35、59、56、6、51、69、39、82、73、60、70；鳞状细胞癌患者中HPV检出率为87．3％，主要为HPV16(46％一63％)、HPV18(10％一14％)、HPV45(2％一8％)、HPV31(2％～7％)和HPV33(3％～5％)。

2．2HPV亚型分布
在不同国家与地区，HPV的流行病学分布不同，从全世界看高危型HPV主要是16型，其次是18型，但在拉丁美洲33型最常见，其次是39和59型，在亚洲国家中，除第16、l8型之外，58、52型引起的子宫颈癌所占比例较西方国家及非洲国家多。Inoue等“对日本8l56例妇女行宫颈涂片和HPV检查，待检查妇女平均年龄为36岁，高危型HPVDNA的检出率占总检测人数的l1％，具有较高检出率的基因型分别为：HPV52、16、58、5l、56、18。Rassu等纠对意大利东北部的l335位宫颈涂片异常妇女进行HPV检查的结果与世界其他地区有所差别，他们检测出HPV16、31、58型的高流行率和HPV18、11的低流行率。DeMarco等对突尼斯地区64例妇女行HPV检查发现，28例HPV阳性患者中，HPV16为l0例，HPV58为7例，与HPV16和HPV18的流行率大致相符，HPV16和HPV58的流行率分别为38％、27％，HPV82为4例(15％)，而HPV18未检出。Bry—an等14]对印第安那州56例宫颈癌患者的研究显示，52例(92．9％)样本检测出HPV序列，并发现多重感染24例；56例样本中，HPV16感染率为67．9％，HPV52为l4．3％，HPV45为12．5％，HPVl8为7．1％．HPV58为5．4％，在1例HPV16阳性的样本中检测出不形成肿瘤的亚型HPV54。不同地区HPV16序列的变异分布和特殊HPV16E6、E7变异体可能导致在特定的人群中，浸润性宫颈癌和CIN的高危发展。Choi等对韩国56个HPV16感染样本的染色体DNA分析显示，26个HPV16E6和E7的变异体被检测出来，其中包含l2个无效应突变，另外l4个突变体分别是E6Q14H、E6D25E、E6I27R、E6H78Y、E6L83V和E7N29S；主要的HPV16E6和E7变异体是HPV16E6D25E(68％)和HPV16E7N29S(73％)，属于亚洲谱系，这些发现提示，特征性的HPV16E6D25E和HPV16E7N29S变异可能与地理因素而非疾病进展过程相关。Ciotti等对102例宫颈鳞癌样本进行检测，发现多重感染中HPV3l合并HPV54型感染最频繁出现，提出单个肿瘤细胞可能包含多种HPV基因型。

3ItPV的疫苗治疗
HPV疫苗治疗的理论基础是HPV感染能诱导体液免疫和细胞免疫，使病程不发展，最终HPV消失。接种HPV疫苗可达到预防和治疗目的。最近，临床试验已经证明妇女接种HPVL1病毒样颗粒(vi—rus—likeparticles，VLP)疫苗可以对抗特异类型HPV的天然感染⋯。E7疫苗的疗效已在大鼠不同类型肿瘤的实验及临床前期试验中得到证实，为PD2E7／ASo2B疫苗防治CIN患者提供了广阔前景引。C0一ronaGutierrez等发现，局部注射MVAE2疫苗可激活免疫系统，对癌前病变和CIN1、CIN2、CIN3有效，可对抗HPV感染。一项双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究，主要针对四价体疫苗的功效、安全性、免疫源性，该种疫苗被设计用于控制HPV6、l1、l6和18型感染，500多位女性(16～23岁)随机接受了四价疫苗(HPV6、18VLP各20g和HPV11、l6VLP各40g)或安慰剂对照接种，在之后的2个月、6个月分别进行了相应的继续注射，并完成所有实验者2个月、6个月和36个月的延续性随访，这种四价体疫苗具有较好的耐受性，无严重不良反应，所有接种者都形成了完全的血清转化并且诱导出针对上述4型HPV感染的高滴度抗体，在控制持续感染中88％有效，在控制CIN和其他HPV感染相关疾病中100％有效。Kuck等研究使用重组腺病毒相关病毒(recombi—nantadeno—associatedvirus，rAAV)来释放疫苗抗原，通过一种rAAV编码的衣壳蛋白L1(L1h)预防HPV16感染，实验中给予单次剂量rAAV5L1h鼻内给药可以充分诱导出高滴度衣壳蛋白u的特异性血清抗体和阴道洗涤液中黏膜抗体，血清转化最少可以维持一年，此外，在免疫接种60周后还可以探测到细胞的免疫应答。最近的研究聚焦于交叉防护型HPV疫苗的发展，进一步的研究仍在进行中。

4结语
HPV作为宫颈癌发生的首要因素，已经引起了人们的高度重视，各种预防及治疗性疫苗纷纷进入临床试验阶段，随着基因技术的日益完善，基因治疗也为宫颈癌患者带来新的希望，但还面临许多问题：①宫颈癌的发生与多个抑癌基因及细胞癌基因有关，HPV的致癌机制还有待于进一步研究；②HPV基因亚型较多，不同的国家与地区，其流行病学分布也不同，为研究有针对性的疫苗提出了挑战，而且疫苗的远期效果还不能确定；③许多地区HPV基因亚型发生变异，且变异株较原基因型致病力更强；④HPV的多重感染普遍存在也为预防和控制宫颈癌的发展增加了难度。