西安医科大学第一附属医院 肝胆外科 吕 毅 姚英民 肿瘤科 张珍华 周小娟 介入放射科 刘业民　　    原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，每年致死约12万人。其发病隐匿，进展快，一旦发现多属中晚期，仅约10%可行手术切除。绝大多数病人接受以肝动脉化疗栓塞为主的综合治疗。而中药在肝癌综合治疗中有重要价值。遗憾的是，目前还没有疗效肯定、服用方便、专门用于肝癌辅助治疗的中成药制剂。“九蛇神丹”是由中外合资海南亨新药业有限公司研制的褐色有光泽细小丸粒，由半枝莲、香茶菜、蛇莓、蟾酥等十一味名贵纯中药配制而成，具有抑制肿瘤细胞生长、转移扩散，提高机体免疫力，保护造血系统之功效。    临床用于治疗中晚期胃癌、食道癌、直肠癌、结肠癌取得了十分满意的疗效。鉴于其药粒细小，服用方便，扶正去邪，疗效切实，自1994年6月至1996年10月我院肝胆外科、肿瘤科、介入放射科协作对110例中晚期原发性肝癌应用九蛇神丹或辅助应用九蛇神丹之疗效进行对比研究，欣喜地发现九蛇神丹具有明显地抗原发性肝癌作用，同时可以提高机体免疫力，改善全身症状，对肝癌介入化疗栓塞具有可靠的减毒增效      作用。 　一、资料与方法 　1、研究对象选择：   （1）经病理组织学，穿刺细胞学或手术证实的中晚期原发性肝癌患者，AFP＞400ug/L或持续增高，CT检查证实肝癌；有典型临床表现加上B超特征性肝癌声像图，临床排除肝转移癌；有典型的临床表现加上选择性肝动脉造影显示肝癌血管影像；有典型的临床表现加上肯定的远处转移。   （2）研究对象必须具备治疗前后按期接受有关检查，许价疗效的条件。   （3）研究对象预计生存2个月以上，并能按疗程接受治疗。   （4）病人无严重的心肺肾功能衰竭，恶液质。　　     2、治疗方法及分组 　研究对象共110人，男92例，女18例，最大年龄70岁，最小年龄19岁，平均年龄54.5岁，发现右上腹肿块19例，肝区疼瘤83例，黄疸14例，腹水37例，食欲、食量下降42例，不同程序消瘦51例，AFP＞20ug/L68例，其中＞400ug/L者达51例，B超或CT发现肝脏单发或多发实质性占住病灶达100%，手术或穿刺病理证实18例。Ⅱ期病人仅8例，Ⅲ期病人75例，Ⅳ期病人27例。随访最长2年半，最短2个月。本研究将110例病人分为4组，A组为单纯应用九蛇神丹治疗中晚期肝癌组，病人共21例，口服九蛇神丹每次1.0g，每天3次，连续1月为1个疗程，间隔半月或1月可继续第2疗程。本组使用1-8个疗程，平均1.5疗程。B组为辅助应用九蛇神丹组共59例，其中肝癌切除6例，全身化疗3例，肝癌无水酒精注射1例，其余49例均接受肝动脉介入化疗栓塞灌化疗，故此组称为肝癌化疗栓塞联合应用九蛇神丹组，具体用药：表阿霉素50mg/m2体表面积，栓塞剂用40%碘化油20-30ml，九蛇神丹服用方法同A组，一般在其他治疗开展前1周开始。C组为单纯肝癌介入化疗栓塞或灌注化疗组，共20例，D组为仅接受一般对症治疗而未曾接受任何有效的抗瘤治疗或营养支持治疗者共10例，做为空白对照。本研究中除极少数接受肝癌切除病例之外，其余病人均为中晚期不能切除之肝癌病人，病人一般情况，病变分期和肝功能Child 分级各组基本一致，具备可比性，见表1。 　P=0.87 各组间病人一般情况无差别 　3、观察方法 　参照卫生部1993年公布的《中药新药临床研究指导原则》关于新药中药治疗原发性肝癌临床研究指导原则设计了《九蛇神丹治疗中晚期原发性肝癌临床观察表》。详细记录病人一般情况，病变分期，治疗前后各种症状改善，肿块大小变化，血肝癌标志物AFP水平变化，肝功能情况和白细胞计数等指标。九蛇神丹治疗原发性肝癌疗效标准参照部颁标准制定如下：显效：随访中CT、B超发现病灶缩小50%以上，并持续3个月以上。有效1级：随访中CT、B超发现病灶缩小10%以上，50%以下，持续6个月。有效2级： eq \o\ac(○,1)1随访中B超、CT发现癌灶稳定是缩小10%以下，并维持6个月。 eq \o\ac(○,2)2癌灶扩大但Ⅱ期生存1年以上，生存质量在60分以上，Ⅲ-Ⅳ期生存2个月以上，生存质量在50分以上。无效：病灶扩大，Ⅱ期生存不满1年，Ⅲ-Ⅳ期生存生存不满2个月。总有效率=显效率+有效1级+有效2级。所有观察资料用SPSS统计软件分析处理。 　二、 结果 　由表2可见，仅接受一般对症治疗的空白对照组有效率仅为10%，而单纯应用九蛇神丹治疗有效率达52.38%，P＜0.01，肝动脉插管化疗栓塞治疗原发性肝癌有效率为60%，加用九蛇神丹组有效率有所提高达66.1%（但P＞0.05相比两组间无显著性差异），而单用九蛇神丹治疗中晚期原发性肝癌与目前推崇的HACE、HAI效果可以妣美P＞0.05，但其用药方便，治疗成本很低。 　　P=0.0103 　在各种治疗方法进行2周以后，观察各种临床症状缓解情况，发现以化疗栓塞为主的综合治疗组并用九蛇神丹对肝区疼痛、纳差、黄疸等主要肝癌临床症状改善率分别达到76.1%，62.5%，但与单用九蛇神丹对肝区疼痛、纳差等症状改善相比P＞0.05无显著性差别，与单纯化疗栓塞组及空白对照组相比P＜0.01有显著性差异，但化疗栓塞对AFP下降作用较单纯服用九蛇神丹作用较明显（P=0.07）。 　本组部分资料完整详细的病人治疗前后白细胞计数和血桨白蛋白水平测定结果表明，单纯应用九蛇神丹治疗和化疗栓塞并用九蛇神丹可使多数病人前后白细胞升高或保持不变，分别为70%和82.7%，而单纯化疗栓塞组病人治疗后60%病人白细胞计数下降P均＜0.05，同时，单用九蛇神丹治疗或联用九蛇神丹的化疗栓塞多数病人治疗后血白蛋白水平略有升高或保持不变（分别为76.9%和58.1%），而单纯化疗栓塞组治疗后66.6%血蛋白下降P均＜0.05。对照组3/4病人血白蛋白水平降低。 　三、讨论 　目前公认原发性肝癌需行有效的综合治疗，而中医药治疗对各种抗肝癌治疗手段有重要辅助意义，中药的扶正作用可以提高机体抗肿瘤免疫力，去邪作用可以控制肿瘤细胞生长、转移和扩散。九蛇神丹是含有多种名贵中药，合理配伍而成的细小丸粒，基础研究和临床用于消化道肿瘤治疗实践均表明其具有增强机体免疫力和抗肿瘤活性。由于其丸粒细小，服用方便，不增肝癌病人消化道负担，我们最初试用几例，作为介入化疗栓塞间期辅助用药，发现其可以改善或消除肝癌病人的多种临床症状，减轻肝癌化疗栓塞术后反应，缩短重复化疗栓塞间期。遂在我院多科协作，系统观察110例中晚期原发性肝癌病人。该项对此研究结果表明单纯应用九蛇神丹于中晚期原发性肝癌总有效率达52.38%，远较目前使用的其他具有抗肝癌作用的中成药制剂的抗肝癌有效率（一般为20-40%）为高。就本研究资料看，对照组仅有1例Ⅲ期原发性肝癌对症治疗过程存活超过3个月，获有效2级效果，有效率为了10%，而本组1例Ⅲ期肝癌病人经肝动脉化疗栓塞后肿瘤并未能完全栓塞，1月后原癌瘤旁出现子瘤灶，门静脉癌栓，肺转移，仅坚持服用九蛇神丹共8个疗程生存1年零7个月，生存期内病人可参加部分日常工作。说明九蛇神丹可以有效地控制中晚期原发性肝癌的生长与扩散，有肯定的抗原子能性肝癌的功效。 　肝癌化疗栓塞是中晚期肝癌最有效的治疗方法之一，肝癌化疗栓塞可引起肝癌细胞和癌旁肝细胞变性坏死，出现发热，肝区疼痛加剧，腹水增加，呕吐、黄疸，转氨酶增高等化疗栓塞后综合症症状，而九蛇神丹中的中药蟾蜍素，香茶菜等有疏肝理气，活血化瘀，保护肝细胞膜之功能，介入治疗开始前1周服用九蛇神丹可以减轻或消除肝癌病人多种症状及肝癌化疗栓塞后综合症表现。较单纯应用化疗栓塞治疗原发性肝癌总体疗效提高。 　九蛇神丹组方中除有半枝莲、蛇莓、蟾酥抗癌作用以外，还有多种中草药可以改善机体抗肿瘤免疫力，保护机体造血功能，单用或联用九蛇神丹可对抗肝癌组织对白细胞的陷落，以白蛋白高分解代谢消耗；可以对抗化疗药物引起骨髓抑制产生的白细胞下降和肝功能损害引起的白蛋白合成障碍，改善病人的全身状况，增加体能和免疫力，提高病人的生存质量。 　从本研究的结果看，各组对中晚期肝癌疗效分析和AFP下降情况看，肝癌化疗栓塞似乎在有效杀伤癌细胞，明显缓解肿瘤生长、转移、扩散方面更有效，而与九蛇神丹联合应用能增加化疗栓塞的抗肿瘤效果，减轻化疗栓塞的毒副作用。如果有条件接受HACF，不宜单独选用九蛇神丹，最好能将二者联合使用。 　总而言之，九蛇神丹具有肯定抗中晚期肝癌作用，可以提高机体免疫力，对肝癌化疗栓塞有确切的增效减毒作用。故中晚期原发性肝癌应是九蛇神丹主要的适应症之一。