重组人5型腺病毒注射液说明书 根据肿瘤体积大小以及病灶的多少决定本品注射剂量,具体规定为:
国外类似药物临床研究表明,复制型腺病毒局部瘤内注射联合5-FU加顺铂治疗复发难治性头颈部肿瘤的37例患者中,53%(20/37)出现局部注射疼痛,大多数病人为I/II级,持续时间一般小于24小时。有1例病人因为局部 疼痛停止治疗。少数病人出现流感样症状,包括发热34%(12/37),乏力47%(17/37)和/或寒战24%(9/37)。另外,不能除外与该治疗有关的Ⅲ或IV级不良反应有注射部位疼痛16%、粘膜病变8%、晕厥5%、肾功能衰竭5%、面部水肿5%和食欲不振3%。 根据国外腺病毒生物治疗的文献报道,5型腺病毒注射后可能的不良反应还有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、支气管炎、胃肠炎、肝炎、膀胱炎和结膜炎,一般为自限性,停药后可自行恢复。
II期临床试验为多中心、开放临床试验,在中山大学附属肿瘤防治中心、江苏省肿瘤医院、大连医科大学附属第二医院、广西医科大学附属肿瘤医院、华西医科大学附属肿瘤医院、第三军医大学附属新桥医院、中国人民解放军总医院、第二军医大学附属长征医院、天津医科大学附属肿瘤医院和浙江医科大学附属第二医院、上海第二医科大学附属瑞金医院和复旦大学附属肿瘤医院等12个研究单位进行。本品以5.0×1011vp /日、连续5天瘤内注射、21天为1个周期,最多5个周期的治疗方案,对106例难治性肿瘤患者进行了治疗,患者包括13个病种,分别为头颈部肿瘤(54例)、乳腺癌(13例)、肺癌(8例)、黑色素瘤(3例)、恶性胸腹水(7例)、卵巢癌(3例)、胃癌(6例)、直肠癌(6例)、横纹肌肉瘤(1例)、淋巴瘤(2例)、软骨肉瘤(1例)、软组织肉瘤(1例)和脊索瘤(1例)。将客观疗效作为主要观察指标,采用WHO疗效标准作为判断标准,结果显示,包括鼻咽癌在内的头颈部鳞癌中单药组29例,其中CR(2例),PR(2例),MR(1例)、SD(17例)和PD(1例),有效率为13.8%;联合用药组25例,其中CR(2例),PR(4例),MR(1例)、SD(15例)和PD(2例),有效率为24%。 III期临床试验为多中心、开放、随机、平行对照的临床试验,在中山大学附属肿瘤防治中心、大连医科大学附属第一医院、大连医科大学附属第二医院、广西医科大学附属肿瘤医院、天津医科大学附属肿瘤医院、第三军医大学附属新桥医院、四川大学附属华西医院、江苏省肿瘤医院、浙江大学附属第二医院、上海第二医科大学附属新华医院、浙江省肿瘤医院、四川省肿瘤医院和郑州大学医学院附属第一医院等13个研究单位进行。对160例头颈~食管鳞癌患者进行了治疗,患者分别为鼻咽癌(91例)、食管癌(16例)、舌癌(7例)、转移性鳞癌(6例)、颈部鳞癌(2例)、喉癌(11例)、腭癌(4例)、唇癌(1例)、会厌癌(1例)、牙龈癌(9例)、口底癌(3例)、颊癌(2例)、颌下腺癌(1例)、肺鳞癌(2例)、甲状腺癌(1例)、鼻窦癌(1例)、鼻腔癌(1例)和腭部腺样囊腺癌(1例)。本试验将局部肿瘤的客观疗效即肿瘤客观有效率作为主要评定指标,肿瘤进展时间作为次要评定指标。具体方案为,本品5.0×1011~1.5×1012vp/日瘤内注射,联合静脉内注射5-FU(500mg/m2)和顺铂(20mg/m2),连续5天,21天为1个周期,共进行2~4周期,与单纯上述化疗进行对照。结果显示,本品联合化疗组,可评价受试者52例(均为一线病例,其中鼻咽癌37例),其中CR(6例)、PR(35例)、MR(1例)、SD(9例)和PD(1例),有效率为78.8%;单纯化疗组,可评价受试者53例(均为一线病例,其中鼻咽癌32例),其中CR(2例)、PR(19例)、MR(5例)、SD(24例)和PD(3例),有效率为39.6%,两组之间疗效有显著差异(p<0.01),其中本品联合化疗治疗鼻咽癌组中CR(6例)、PR(26例)、SD(5例),有效率为86.5%,单纯化疗组中CR(2例)、PR(17例)、MR(3例)、SD(9例)和PD(1例),有效率为59.4%,两组之间疗效有显著差异(p<0.05)。 上述临床研究中主要观察了对鼻咽癌的近期客观反应率,尚未进行与现有标准治疗方法例如放疗或者放疗+化疗的比较研究,本品剂量、疗程与疗效和不良反应的关系尚未明确。评价抗肿瘤药物最终的疗效指标一般以远期疗效(生存率)为依据。目前,尚无此方面的数据。 关于本品作用机理,目前尚不完全清楚。肿瘤细胞P53功能异常或者其他标志与本品相对选择性复制的关系以及适于本品治疗的肿瘤组织筛查标记目前尚不明确。
体内试验中,在p53-肿瘤动物模型C33A荷瘤鼠中,注射本品的动物瘤体积和瘤重变化与野生型5型腺病毒注射组相比无显著差异(p>0.05)。而在p53+的A549荷瘤鼠中,本品所引起的上述指标改变明显小于野生型5型腺病毒(p<0.05)。结果显示,p53-的肿瘤移植动物模型对本品敏感。在C33A和HT-29肿瘤移植模型的主要药效学试验中,结果显示,与对照组相比,给药后43天各试验组的相对瘤体积都有不同程度的减少(p<0.05),并呈明显的量效关系。因此,本品对p53-C33A和HT-29肿瘤具有明显的抑制作用。 综上所述,本品能在p53功能缺陷的肿瘤细胞中选择性复制,具有复制依赖性细胞毒作用,在一定剂量范围内对P53功能缺陷的肿瘤具有明显的抗肿瘤活性,对正常细胞则无明显毒性作用。 一般药理学试验结果显示,小鼠皮下注射本品5.0×1010~2.0×1011TCID50/kg,对受试动物的心血管及呼吸系统均无明显影响,对受试动物的运动协调和Irwin行为分级试验均无影响。
长期毒性试验结果显示,本品低剂量(1.0×1011TCID50/kg)、中剂量(5.0×1011TCID50/kg)和高剂量(1.0×1012TCID50/kg)皮下重复注射豚鼠颈部 15天,可引起给药局部正常组织的炎症反应,停药后局部炎症反应可自行消失。中、高剂量可使肝组织与肺组织的部分细胞发生轻度超微结构损伤,停药2周后,基本恢复正常。本品给药第16天及第30天中、高剂量组抗体测定均为阳性,抗体滴度测定抗体应答呈剂量—时间依赖关系,随用药剂量增加及时间的推移,抗体反应强度呈升高趋势。未发现其它毒理学损害。豚鼠连续皮下注射本品,出现毒性反应的靶器官为给药局部皮肤及皮下组织,无毒性反应剂量为1.0×1011TCID50/kg。 过敏试验结果显示,本品在5×109TCID50/kg时不会引起豚鼠的过敏反应。
I期临床研究中,第一例患者只进行1次5.0´107vp瘤内注射,其它患者分为5个不同剂量组:5.0´107vp/日、5.0´109vp/日、5.0´1010vp/日、5.0´1011vp/日和最大剂量1.5×1012vp/日,每日1次,连续5天瘤内注射,从低剂量开始进行爬坡试验。在第1个疗程中的注射前及注射后第1、3、6、12、19、26天,取受试者血液、咽拭子、注射部位拭子、尿和粪DNA进行本品特异性的PCR检测,均未检测到本品存在。在注射后第3周,取注射部位组织进行免疫组化检测,结果显示本品在注射肿瘤组织中特异性复制,在邻近的正常组织中则未见本品存在。
安柯瑞(重组人5型腺病毒注射液)作用机理
在正常细胞中,当腺病毒感染后表达早期蛋白(E1A 和E1B),而早期蛋白与病毒复制有关。细胞对E1A蛋白表达的反应就是刺激P53的表达。P53是重要的转录调控因子和抑癌基因产物,P53过表达的结果,使得细胞有以下三种变化:1)细胞周期的停顿(cell arrest) 2)DNA损伤修复机制3)诱发细胞调亡 (apoptosis)。以上的变化都不利于病毒在正常细胞内的复制。E1B-55KD可以降解P53蛋白,从而有利于病毒的复制。当E1-B55KD被删除后,一方面与野生型病毒相比复制能力减低,另一方面不能有效降解P53,所以在正常细胞内不能复制。而在P53缺陷的肿瘤细胞内,由于P53的缺陷不能诱发细胞本身的应对机制,同时肿瘤细胞生长的不可控性,从而有利于改建病毒的复制。目前的观点是不仅仅P53本身的突变,而且只要P53通路的缺陷都有利于安柯瑞的选择性复制。
安柯瑞(重组人5型腺病毒注射液)融瘤机制示意图
安柯瑞(重组人5型腺病毒注射液)-P53信号途径
在正常细胞中E1B-55KD对腺病毒复制过程中晚期mRNA的出核起很重要的作用,当被删除后,复制过程在转录翻译阶段被打断,不能有效复制。而肿瘤细胞由于遗传的不稳定性,可以弥补E1B-55KD所起的作用,因此即使病毒删除了E1B55KD,病毒晚期mRNA的出核不受影响,从而可以顺利的完成晚期蛋白的翻译、合成和装配。 安柯瑞(重组人5型腺病毒注射液)作用于病毒晚期mRNA出核机制示意图
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安柯瑞(重组人5型腺病毒注射液)-鼻咽癌症专家首选推荐治疗简介:
重组人5型腺病毒注射液说明书药品名称通用名:重组人5型腺病毒注射液商品名:安柯瑞英文名:Recombinant Human Adenovirus Type 5 Injection汉语拼音:Chongzu Ren Wuxing Xianbingdu Zhusheye 成分主 ... 责任编辑:admin
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