多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）为骨髓异常浆细胞增生的恶性疾病，故又称浆细胞骨髓瘤或浆细胞（plasmacytoma）。本病好发于50～60岁以上的老年人，平均发病年龄约60岁，并随年龄增长而增加。在人群中每年发病率约 2～4/105，占造血系统恶性肿瘤的15%，在全部恶性肿瘤中约占1%。

     MM 的病因尚不明确。可能与辐射、接触某些化学物质以及遗传相关。EB病毒可能是某些病例的病因。最近报道卡波济肉瘤病毒（Kaposi sarcoma-associated herpes virms，KSHV）可能与MM 有关。IL-6是骨髓瘤细胞重要的增殖因子。通过阻断IL-6/IL-6R的增殖回路，这一新的治疗方法可使骨髓瘤细胞和血中 M 蛋白减少。为 MM 的治疗开辟了新的途径。

     一、多发性骨髓瘤的免疫学分型

     由于单克隆抗体的应用，检测方法的改进，如免疫电泳、免疫固定电泳、免疫选择电泳及免疫印迹（immunoblotting）等用以检测血清和尿中 M 蛋白，可以根据 M 蛋白所含的重链成分不同，将MM 分为 IgG型、IgA型、IgM 型、IgD型、IgE型、非分泌型、轻链型及双克隆型。再根据其轻链不同又分为κ型和λ型。目前世界上已发现的 MM 约有20多种亚型，其中以 IgG型最多见。IgE型最少见，国内尚无报道，国外仅报道16例。张秀梅等（1985）报道41例 MM 中17例为 IgG型，10例 IgA型，IgD型及双克隆型各2例，轻链型5例，未定型5例。邱文宣等（1989）报道22例MM 中16例为 IgG型（其中 IgG1亚型9例），IgA型次之，再其次为轻链型及非分泌型。余润泉等报道84例，IgG型35例，IgA型22例，轻链型20例，IgD型5例，双克隆型2例，此外，尚有孤立性骨髓瘤（solitary myeloma）。

     二、骨髓瘤肾损害的有关因素

     MM病人在整个疾病过程中迟早会出现肾损害，肾脏病变对 MM 的病程和预后有着重要的意义。因此，通常将 MM 导致的肾损害称为骨髓瘤肾病（myeloma nephropathy）或骨髓瘤肾（myeloma kidney）。

     早在150年前，Bence-Jones就论述到 MM 病人存在不寻常的蛋白质及肾脏损害。1933年Bell提出这种病理性蛋白阻塞远端肾小管，继之肾皮质萎缩是 MM 的典型肾脏病理改变。

     根据近年来的研究，认为 MM 肾病的发病与游离轻链蛋白的肾毒性、高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征及肾淀粉样变等有关。按其病灶部位，大体上可分为肾小管损害和肾小球损害。现分述于下：

     （一）轻链蛋白的肾毒性作用

     B淋巴细胞或浆细胞异常增生，产生和分泌异常的单克隆免疫球蛋白，由于重链和轻链生物合成不平衡，产生过多的游离轻链。血浆游离轻链（分子量较小，单体为2.2万，二聚体为4.4万）大增，流经肾小球易被滤过，滤过的轻链蛋白超过肾小管最大重吸收率，过多的轻链蛋白由尿中排出，称为本-周（Bence-Jones）蛋白尿（属溢出性蛋白尿）。

     轻链蛋白导致肾损害，主要有两个学说。

     1.管型阻塞学说 此学说认为被肾小球滤过的轻链蛋白超过近端肾小管最大重吸收率，到达远端肾小管的轻链蛋白，在浓缩的酸性小管液中与塔姆-霍斯福尔（Tamm-Horsfall，T-H）蛋白共同形成管型，阻塞了远端小管。病变开始时在皮质肾小管内仅见到散在性小管型，继之病变扩展到邻近的肾小管，形成楔状管型伸入肾髓质。这些管型的成分除轻链蛋白及 T-H 蛋白之外，尚有纤维蛋白原及白蛋白，呈嗜酸性。围绕以炎性细胞及上皮合胞体（syncytium），形成巨大管型，使远端小管或集合管完全阻塞，此即骨髓瘤肾（myeloma kidney）的特征。Koss等在实验性轻链蛋白管型肾病模型中，腹腔内注射λ型轻链50～200mg，肾小管内出现广泛的管型，免疫荧光显示为λ型轻链。5日后 T-H 蛋白掺入，并包绕有多形核细胞、单核细胞及多核巨细胞，最后肾小管阻塞及其周围的间质纤维化。Pirani等（1987）在47例肾活检中，24例为管型肾病（castnephropathy），见到大而致密的管型或管型断片包绕以单核细胞和巨细胞，肾小管管腔扩张而上皮萎缩。许多管型很有特殊性，如微球形、针形、五角形或六角形结晶，经染色证明为 T-H 蛋白和轻链蛋白。当下肾单位中存在轻链蛋白时，为何 T-H 蛋白极易沉淀的机制未明。MM 病人持续存在轻链蛋白尿及肾功能衰竭时，约30%未见到这些特征性管型。因此许多学者提出某些轻链蛋白可直接损害肾小管细胞。

     2.肾小管毒性学说 肾小球滤液中的轻链蛋白被近曲小管重吸收后，在溶酶体内降解产生毒性，引起肾小管损害。许多实验证明骨髓瘤病人尿中轻链提取液能使大白鼠肾皮质的对氨马尿酸（PAH）及葡萄糖转运和氨的分泌都受到抑制。轻链蛋白在104～106mol浓度时能抑制肾皮质肾小管浆膜的 Na+-K+-ATP酶的活性。给大白鼠注射骨髓瘤轻链，数日后在近曲小管出现电子致密沉积物及退行性变。Batuman等（1986）观察到轻链能抑制大白鼠近曲小管细胞刷状缘摄取丙氨酸和葡萄糖，而牛血清白蛋白和β-乳球蛋白则无此作用。这些研究说明轻链蛋白对肾小管上皮细胞有直接毒性作用，κ轻链对肾组织的毒性较λ轻链的强。近年来，发现轻链蛋白的肾毒性的严重程度不一，认为与轻链蛋白变区的氨基酸组成、所带的净电荷及溶解度等理化特性不同有关。Clyne等对轻链蛋白的电荷和等电点做了研究，发现注射轻链蛋白后6小时血清尿素氮增高，与注射的轻链蛋白的等电点高度密切相关，不论是管型形成或直接的肾小管损害以带阳电荷的滤过蛋白最为显著。Coward等在23例 MM 病人中发现其尿蛋白的等电点与肌酐清除率呈负相关。Hill等也发现18例 MM 当尿蛋白等电点高时，管型形成最明显。但是也有不支持此观点的，如 Johns等（1986）分析了 MM 病人尿轻链蛋白的等电点与肾毒性之间的关系，并未发现其等电点（范围3.5～9.5）与血浆肌酐有相关，只证明在等电点高值时近端小管功能较差。Smolens等（1987）的研究结果与上述相反，在缺水和酸性尿情况下，轻链蛋白的等电点在6.7时肾组织正常，在7.6时亦正常，但等电点在5.2时大多数显示管型肾病，在4.3时则伴有急性肾小管坏死。等电点在5.2以下者血浆肌酐增高。

     如果说等电点在轻链肾毒性中起重要作用的话，则尿 pH 变化也就很重要了。Holland等（1985）在给大白鼠腹腔注射轻链蛋白之前，用碳酸氢钠或氯化铵作预处理。结果表明酸性尿加重轻链蛋白的肾毒性。Falconer-Smith等发现尿pH 从7.6降到5.3，则轻链蛋白在肾小管的重吸收分数从75%减少到20%。按此结果可以推测，酸性尿可增加滤过轻链的排泄，而碱性尿则减少滤过轻链的排泄（增加近端肾小管重吸收）。如果酸化加重轻链蛋白的肾毒性，则管型阻塞学说较肾小管直接毒性学说就更重要了。

     3.轻链沉积病（light-chain deposition disease） MM 病人往往可见到肾小球病变，肾小球系膜增长或出现结节性硬化，类似糖尿病肾病的基-威（Kimmelstiel-Wilson）病变。在肾小球内皮下及肾小管基膜外侧可见到无定形颗粒状物质沉积。此物质与κ型或λ型轻链（主要为κ型）单克隆抗血清起反应。此外，在肾间质、肾小管壁、肝血窦及许多脏器的血管壁也可见到单克隆轻链或其片段。病人常有较多的蛋白尿，可达肾病综合征范畴，伴有进行性肾功能衰竭。

     （二）高钙血症

     MM 常存在轻度高钙血症，据 Kyle等报道 896例 MM 病人，有高钙者为 30%，血钙通常在2.75～3.25mmol/L（11～13mg/dl），但也有明显增高>3.25mmol/L（>13mg/dl）。这与骨髓瘤细胞分泌大量的破骨细胞活化因子（osteoclastic activating factor）导致骨质吸收有密切关系。在病变部位还有成骨细胞（osteoblast）活化受抑。由于这些因素致使局限性骨质吸收，钙进入血液，出现高钙血症。正常血清钙浓度为2.2～2.5mmol/L（8.9～10.1mg/dl），可区分为蛋白结合钙和非蛋白结合钙两部分。前者约80% 与白蛋白相结合，20% 与球蛋白结合，约占总血清钙的 46% ～48%。后者不与蛋白结合，为可弥散部分（diffusible fraction），其中主要为游离钙，约占总血清钙的46% ～50%，在可弥散钙中尚有（6±5）% 为复合钙（complexed calcium），即磷酸钙、枸橼酸钙及碳酸氢钙等。虽然 Ig球蛋白仅结合0.2～0.3mg钙，在 MM 时免疫球蛋白及轻链蛋白显著增加，就可导致轻度至中度高钙血症。此时钙离子可正常，由于 MM 时甲状旁腺激素分泌不增多，可出现高钙尿症。

     高钙血症（血钙>3mmol/L就可引起肾损害）引起的肾功能和肾组织损害称为高钙血性肾病（hypercalcemic nephropathy），是 MM 病人肾功能衰竭的主要因素之一。高血钙引起的肾损害主要在肾小管和集合管。动物实验证明，血钙增高后1小时肾小管细胞线粒体肿胀，继之有钙质沉着于线粒体、胞浆及小管基膜。钙质沉着逐渐向小管周围的间质发展，即所谓肾钙沉积病（nephrocalci-nosis）。病变以髓襻升支及髓质集合管处最为明显，肾小球周围纤维化也可见到。临床上出现尿浓缩功能障碍，肾小管酸中毒及尿路结石，最后发生肾功能衰竭。

     MM 肾病的主要发病因素仍然认为是轻链蛋白和高钙血症，以何者为主尚未定论。Smolens等（1987）在三组动物实验中证明单用氯化钙、单用轻链蛋白者 GFR 无差异，而两者同时使用时GFR降低46%，并认为高血钙本身可使肾小球滤过系数（Kf）降低或肾小管细胞内高钙引起肾小管小球反馈，致使GFR降低。总之，高血钙和轻链蛋白一样，均可促使 T-H 蛋白聚集，在远端小管及集合管内易形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型肾病（myeloma cast nephropathy）中，此两者起协同作用。

     （三）尿酸肾病

     由于 MM 病人核酸分解代谢增强，常有高尿酸血症，尤其在并发浆细胞白血病或化学治疗时血尿酸增高更明显。据 Kyle报道896例 MM 病例中，有高尿酸血症者男性为39%，女性为62%。但发生急性尿酸肾病者不多见。长期高尿酸血症在低氧、低pH 状态的肾髓质易使尿酸沉积，使肾小管-间质受到损害。

     （四）肾淀粉样变

     MM 病人约6% ～15%并发淀粉样变性，这种淀粉样纤维（amyloid fibril）是由免疫球蛋白轻链变区的氨基末端片段在酸性环境中降解而成，故称为 AL蛋白（amyloid light chain protein）。这种蛋白的分子量较轻链为小，在血清电泳上处于α2与β之间。在肾内主要沉积于肾小球基底膜、系膜、肾小管基底膜及间质，导致肾功能障碍。MM 并发肾淀粉样变时预后更凶险，生存期不超过1年。

     （五）高黏滞血症（hyperviscosemia）

     骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白，促使血液内红细胞聚集形成缗线状，血浆外移而使血液浓缩，致使全血黏滞度增高。由此可引起肾小球毛细血管阻塞，肾血流量显著降低，出现肾功能不全。此外，高度红细胞聚集及高黏滞血症可引起肾静脉血栓形成，进一步损害肾功能。虽然产生高黏滞综合征（hyperviscosity syndrome）者不如巨球蛋白血症病人常见，但当 IgG或 IgM 蛋白的分子聚合且呈高浓度时，就可出现高黏滞综合征。这些异常蛋白还可通过免疫反应与凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ相结合，而导致出血倾向。

     （六）肾盂肾炎

     MM 病人由于免疫抗菌能力极度减低，因此感染和败血症是病人最常见的死亡原因。肾脏因轻链蛋白及高血钙所致的广泛管型阻塞肾小管及肾实质钙盐沉积，局部抗病力显著降低，故易继发肾盂肾炎。MM 并发肾盂肾炎时可使肾功能加速恶化，甚至出现急性肾功能衰竭。另一方面细菌进入血液造成败血症，尤其是革兰阴性杆菌败血症较多见，死亡率很高。如有感染存在，应避免使用肾毒性抗菌药物。

     （七）脱水和造影剂诱发急性肾功能衰竭

     MM 病人即使肾功能正常，由于轻链蛋白尿、高黏滞血症及高尿酸血症，病人如有脱水极易诱发急性肾功能衰竭。造影剂应慎用，尤其是大剂量造影剂可使肾血流量及肾小球滤过率暂时降低，血液黏滞度增高，并促进 T-H 蛋白在肾小管内沉淀。造影剂还可增加肾小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。X线科医师在使用造影剂之前要求病人禁止体液摄入，这就加重了造影剂对肾脏的损害作用。Defronzo等认为，MM 由造影剂导致急性肾功能衰竭的发生率为7%。

     （八）肾组织淋巴样浆细胞浸润

     骨髓瘤细胞直接浸润肾组织者较少见，即使是晚期病例也不超过30%。此时肾脏体积明显增大。

      三、病理改变

     MM 病人半数以上死于肾功能衰竭，其肾脏病理改变是多种因素作用的结果，所以十分复杂。两肾肿大，主要病变在肾小管。远曲小管及集合管内被许多嗜酸性均匀半透明状蛋白质管型所阻塞。管型周围常有多核合胞体巨细胞（syncytial giant cell）形成，免疫荧光证实这些管型的主要成分为λ型或κ型轻链蛋白、白蛋白、T-H 蛋白、纤维蛋白原及 IgG，有时可见到淀粉样蛋白纤维，刚果红染色阳性。其外周偶有炎性细胞反应。小管上皮细胞扁平伴有不同程度萎缩。近端小管管腔扩张，上皮细胞内可见圆形透明包涵体（hyaline inclusion bodies），其内含轻链蛋白。小管基底膜增厚，可有断裂。此外，肾小管及间质常有钙质、尿酸盐及（或）淀粉样物质沉积，间质纤维化。少数病例可有骨髓瘤细胞浸润。

     典型病例肾小球变化轻微，基底膜增厚，内皮下及上皮下可有电子致密物沉积，系膜区增大。在免疫荧光镜检时，肾小球毛细血管襻及系膜区可有轻链蛋白沉积。轻链蛋白沉积明显者系膜呈结节状，类似糖尿病结节型肾小球硬化症。四、临床表现MM 能浸犯全身各组织，临床表现为多系统，多样化，但以贫血、骨骼损害和肾脏病为最突出。从肾脏病学的角度，可将其临床表现分为肾外表现和肾脏表现两大类。

     （一）肾外表现

     1.血液系统 早期主要的临床表现为贫血，许多病人以贫血为首发症状。多属正常细胞、正常色素型，贫血随病情加重而逐渐明显。这是由于骨髓瘤细胞浸润，破坏红骨髓所致，可伴有轻度溶血或红细胞寿命缩短。血涂片上可见红细胞呈钱串状。骨髓检查，浆细胞异常增生超过 10%（原、幼浆细胞常见）。后期常有全血细胞减少，少数病人在血液中出现大量骨髓瘤细胞，如果超过2×109/L者称为浆细胞性白血病。

     临床上除出现贫血症状之外，尚有出血倾向。以鼻衄及齿龈出血为常见，也可有皮肤紫癜。这是由于血小板减少，M 蛋白包裹血小板表面，M 蛋白通过免疫作用与凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅷ相结合，使其丧失凝血活性等因素所致。

     部分病人由于血浆 M 蛋白大量增多，尤是 IgA易聚成多聚体，产生高黏滞血症，致使血管内血流缓慢，造成组织瘀血、缺氧。出现头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木，可致意识障碍及心力衰竭等。少数病人伴有冷球蛋白血症，可出现雷诺（Raynaud）现象及指端干性坏死。

     2.骨骼系统 骨痛为MM 的主要早期症状，随着病情进展而加重。疼痛部位以骶部及胸部为多见，偶可发生自发性骨折。胸、腰椎破坏，压迫脊髓导致截瘫或神经根损伤。浆细胞侵犯骨骼也可引起大小不一的肿块，常见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨，在胸、肋及锁骨连接处形成串珠状结节。少数病例仅损害单个骨骼，称为孤立性骨髓瘤。

     骨损害主要是异常浆细胞分泌破骨细胞活化因子，引起溶骨性破坏，并抑制成骨细胞导致骨质疏松和局灶性骨破坏。血清钙浓度增高，而碱性磷酸酶一般正常。

     骨骼改变的X线所见的特点有三：①典型溶骨性病变为凿孔状、虫蚀状或小囊状破坏性病灶，常见于盆骨、肋骨、颅骨及胸腰椎等处；②骨质疏松以脊柱及盆骨为多见；③病理性骨折常发生在肋骨、脊柱及胸骨等处。X线常规摄片阴性者，CT往往可以发现病变。

     3.其他 如浆细胞骨髓外浸润，可致肝、脾及淋巴结肿大。也可浸润其他软组织。由于正常免疫球蛋白明显减少，T淋巴细胞亚群失调及粒细胞减少，极易继发感染。常发生呼吸道感染和尿路感染，甚至败血症。Perri等及 Iggo等认为，继发性感染是 MM 病人的主要死亡原因，尤其在初次化疗开始2～3月之内感染率约增加4倍。

     （二）肾脏表现

     MM 病人在整个病程中迟早会出现肾损害的临床表现。其中约半数病人最初表现为蛋白尿或肾功能不全，而后发生骨髓损害及贫血等症状，临床上易误诊或漏诊。此类病例常误诊为慢性肾小球肾炎。南通医学院附属医院的23例骨髓瘤肾病中，6例首发症状为蛋白尿，2例肾功能不全，误诊为慢性肾炎。其中1例蛋白尿达20年之久，在出现贫血、骨痛和肾功能不全后方被确诊。复习国内文献，我们按其临床表现的特点，将其分为五型：

     1.蛋白尿型 蛋白尿是骨髓瘤肾病早期的表现。部分病人仅表现为蛋白尿，数年后才出现骨髓瘤的其他症状或肾功能不全，故易误诊为肾小球肾炎、无症状性蛋白尿或隐匿型肾炎。有人认为骨髓瘤常有20年左右的无症状期，称为骨髓瘤前期，仅有持续性蛋白尿。这些病例很可能是由原发性单克隆球蛋白病演变而来。尿蛋白的主要成分为轻链蛋白，即本-周蛋白。在尿蛋白盘状电泳上见到明显的低分子蛋白带（在分子量2.2万～4.4万处）。当轻链蛋白损伤近曲小管后，尿中除轻链蛋白之外，还出现β2-微球蛋白、溶菌酶和白蛋白。如出现较多的中分子蛋白和高分子蛋白，表明病变已累及肾小球。尿蛋白量可少可多，24小时尿蛋白从几克到10多克，偶可达20克。国外报道最多者可达70克。

     2.肾小管功能不全型 MM 病人的肾损害以肾小管最早和最常见。轻链蛋白管型阻塞远端肾小管引起的肾损害，称为骨髓瘤管型肾病（myeloma cast nephropathy）。轻链蛋白在近曲小管上皮细胞内分解引起毒性损害者，又称为轻链肾病（light chain nephropathy），尿中的轻链蛋白主要是κ型。在 MM 的病程中，继发的高尿酸血症、高钙血症及淀粉样变性均可导致肾小管功能不全。临床上常表现为范科尼（Fanconi）综合征。可在骨髓瘤症状出现之前数年发生，其临床特点为氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及50000分子量以下的蛋白尿，同时伴有肾小管酸中毒和抗利尿激素对抗性多尿。此外，尚可发生肾性佝偻病、骨质疏松及低血钾。也有单独以Ⅰ型肾小管酸中毒形式出现。

     3.肾病综合征型 此种临床类型较少见。如出现肾病综合征典型表现，多数伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或轻链诱发结节性毛细血管间肾小球硬化症。应引起注意的是，病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白，超过3.5g/d，营养较差使血清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征。但这些病人的尿液采用Dipstix试验往往阴性，尿蛋白电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。

     4.急性肾功能衰竭 在 MM 病程中约有半数病人突然发生急性肾衰，其发病机制是综合性的，多非单一因素所致。慢性肾小管损害是其基础，据 Zucchelli等（1998）报告，大多数病例（69%）为轻链型，认为发生急性肾衰，轻链蛋白起重要作用。Rota（1987）报道的病例中30例做了肾活检，26例为骨髓瘤管型肾病，另4例为非特异性。急性肾功能衰竭中半数为可逆性。主要的诱发因素为：①各种原因引起的脱水及血容量不足，如呕吐、腹泻或利尿等；②原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急剧增高，导致急性尿酸肾病；③严重感染；④使用肾毒性药物，如氨基苷类抗生素，退热镇痛剂或造影剂等。

     5.慢性肾功能衰竭 骨髓瘤肾病的后期病人都会出现慢性肾衰。骨髓瘤细胞直接浸润肾实质、轻链蛋白导致的肾小管及肾小球损害、肾淀粉样变性、高尿酸血症、高钙血症及高黏滞血症等长期对肾组织的损害，导致肾小管及肾小球功能衰竭。病人出现严重贫血、恶心、呕吐、食欲不振、多尿、夜尿等慢性尿毒症综合征。本病的肾损害以肾小管间质为主，故在慢性肾衰时常无高血压或不甚严重。

     （三）MM 的临床分期

     临床上多采用Durie和 Salmon（1975）的分期标准（表 20.2.1），此分期标准被全世界广泛沿用，认为对治疗和预后判断较有价值，并以肾功能是否正常做了亚分类，表明肾损害在 MM 全过程中的重要性。

     他们的分期主要是根据体内骨髓瘤细胞总数而定的。用放射免疫及组织培养法的研究，现知每个骨髓瘤一般每天合成 M 蛋白大多为10～20ng，每个瘤细胞内含有0.5～1×107个分子的 M蛋白。如果骨髓瘤细胞数量多或合成 M 蛋白的速率加快，则病情进展快且严重。在疾病早期体内瘤细胞至少在0.2×1012个（约200g），一般在确诊时瘤细胞已达1×1012个（约1kg）左右。

     五、诊断与鉴别诊断

     MM 由于异常浆细胞恶性增生程度和浸润范围不一，合成和分泌单克隆免疫球蛋白多少不同，其临床表现多种多样极易导致误诊和漏诊。贾淑忠、李梅生报道，35例 MM 中误诊者达20例。尤其是以某一症状为突出表现时，医师以直观、简单的思考，未作进一步的综合分析而造成误诊者屡见不鲜。根据笔者的经验，凡遇骨骼疼痛或贫血的中、老年病人，伴有血沉明显增快或高球蛋白血症时应怀疑 MM 的诊断。蛋白尿病人尤其是以低分子蛋白尿为主，血清肌酐浓度在176.8μmol/L以下，而有显著贫血者，或有高球蛋白血症、高钙血症或高尿酸血症者，更应高度怀疑本病的诊断。因为原发性肾小球疾病不会出现上述情况。

     对怀疑 MM 的病人应做进一步检查以明确诊断。MM 的主要诊断依据有三：

     （1）血清蛋白电泳见到异常 M 蛋白峰出现在β与γ之间或尿中轻链蛋白持续阳性，伴有下列一项者：①骨髓浆细胞数超过5%，且排除慢性感染及结缔组织疾病所致的反应性浆细胞增多症；②组织活检阳性，近10年来骨髓活检已普遍应用于本病的诊断，认为阳性率及正确率均较骨髓涂片为高；③有溶骨性损害灶，能排除癌肿骨转移及甲状旁腺功能亢进者。

     （2）骨髓涂片浆细胞数超过10%，并见到原、幼浆细胞或浆细胞数超过30%。

     （3）醋酸纤维薄膜电泳未见血清异常免疫球蛋白，尿中未检到轻链蛋白，但有溶骨性病变或可触及肿瘤者，伴有下列一种表现：①骨髓涂片浆细胞数超过20%，能排除引起浆细胞增多的其他疾病；②肿块活检有浆细胞浸润。

      在此提出，目前检测血清 M 蛋白采用血清稀释（1∶2～4）后免疫电泳，可减少其他蛋白掩盖 M蛋白的沉淀线，使 M 蛋白易于辨认。近年来许多学者认为免疫固定电泳及免疫印迹法更为敏感及准确。尿轻链蛋白采用经典加热方法检测，阳性率低，敏感性差。近年大多采用浓缩尿（事先浓缩50倍以上）做免疫电泳可大大提高阳性率。Sheat（1987）采用银染色法检测轻链蛋白尿，敏感性高，可检出1mg/L的尿轻链蛋白，在尿蛋白电泳时的β与γ之间出现浓集区带。

      六、MM 免疫学分型的临床特点

      应用免疫化学技术可将 MM 分为以下类型：

     1.IgG型 此型最常见，张秀梅报道41例 MM 中17例为 IgG型（42.5%），其中主要为 IgG1型。约占半数。朱嘉芷等报道138例中 IgG型占49.3%。病程进展较 IgA、IgD及轻链型为慢，易并发感染及高黏滞血症，发生肾损害较常见，约 50% 发生肾功能衰竭。血清 IgG 明显增加。约60%出现尿轻链蛋白，常呈间歇性，以κ型为多见，预后较好。

     2.IgA型 此型仅次于 IgG型，约占25%，但朱嘉芷等报道为16.7%。高钙血症、高黏滞血症及淀粉样变较多见，常伴有髓外浆细胞瘤，易发生肝脾肿大和出血倾向。肾损害发生率与 IgG型相似，约60%发生肾功能衰竭。血清 IgA显著增高。70%有尿轻链蛋白，也可呈间歇性，以κ型轻链蛋白为多，预后较差。

     3.IgD型 此型较少见，在 MM 中仅占4%。发病年龄较前两型小5～9岁，年龄小于60岁者占65%。病人常有肝脾及淋巴结肿大，骨外浆细胞浸润常见。发生溶骨性病变及浆细胞白血病较前两型多见。其 M 蛋白成分中多数为λ型轻链。尿轻链蛋白几乎都是阳性。发生肾损害及淀粉样变也较多见，约90%会发生肾功能衰竭。故预后较 IgG型及 IgA型为差。

     4.IgM 型 此型少见。Zarrabi等报告30例 IgM MM，平均年龄59岁；男∶女为1.4∶1。其中10例发现轻链，9例为κ型。所有病型血中IgG、IgA减低。60%发生肾损害，本-周蛋白尿阳性率为40%。50%以上合并高钙血症、高黏滞综合征。40% 有肝、脾、淋巴结肿大。30% 出现白血病化，高于其他类型。

     5.IgE型 极少见，尿轻链蛋白都阳性，但很少发生肾功能衰竭。

     6.轻链型 又称轻链病，此型较常见，其发病率略低于 IgA型，但国内数篇报道其发病率仅次于IgG型。临床特点为血及尿单克隆轻链蛋白阳性，而血清蛋白电泳无 M 蛋白，各种免疫球蛋白浓度较低（低丙种球蛋白血症）。采用免疫电泳常在β部位出现浓集区带，血沉可正常，无缗钱状红细胞。溶骨性病变多见，多数有高钙血症。骨髓浆细胞数超过10%。肾损害及淀粉样变较常见。尿轻链蛋白几乎都阳性，约70%为λ型。Wintrobe指出，本型预后较差，以λ型更甚。

     7.双克隆型 又称双 M 蛋白血症，即双克隆骨髓瘤（biclonal multiple myeloma），一般认为其发生率约为 MM 的1%。Durie认为至少有50%双克隆或三克隆丙球蛋白病在醋酸纤维薄膜电泳上只出现单峰，而未被发现。近年来，已检出许多免疫学不同的类型，认为在某种特定条件下，一种浆细胞突变株，前后或同时合成两种或以上的 M 成分所致。如 IgG2-κ+IgG2-λ型（IgG2亚型双轻链型骨髓瘤）、IgG3-κ+IgG3-λ型、IgA-κ+IgA-λ型、IgG1-λ+IgG4-λ型、IgG2-κ+IgG3-λ型及 IgG+IgA型等。

     在双克隆中以轻链型为最多见，又称为双轻链病（double light chain disease），其骨髓浆细胞达10%以上，骨性损害或骨质疏松常见。血清蛋白电泳未见 M 蛋白区带，血清及尿采用免疫电泳证实两型（κ及λ）轻链蛋白同时存在。尿轻链蛋白在 1g/24h以上。范纯武报道 1例尿κ型轻链为1240mg/24h，λ型为530mg/24h（健康人为3.2mg及1.0mg）。本型易发生肾损害。

     8.不分泌型 不分泌型（nonsecretory M M）是指血和尿中均无 M 蛋白的 MM，较罕见，世界文献报道不足100例，国内曾报道7例。骨髓涂片浆细胞数超过10%，骨骼有多处溶骨性缺损，多次血清和浓缩尿蛋白电脉无 M 蛋白，免疫电泳无异常沉淀线为其诊断依据。血清免疫球蛋白减少或正常，血沉可正常或轻度增快，多数无肾损害。应用免疫荧光抗体技术，可分为：①不产生型。异常浆细胞内不能检出免疫球蛋白及其片段。即瘤细胞内DNA及RNA分子结构异常，不能合成M 蛋白。②不分泌型。异常浆细胞内含有免疫球蛋白及其片段，但不能分泌于细胞外。

     9.孤立性骨髓瘤 孤立性骨髓瘤（solitary mycloma）约占 MM 的1% ～3%，其诊断依据是：①骨髓或软组织病理证实为浆细胞瘤，局限在1～2处；②骨髓无浆细胞增生；③血及尿中无 M 蛋白；④血清Ig浓度正常；⑤无贫血、无高钙血症，肾功能正常。Bataille和Sany认为可多年无明显症状，但最终有58%会发展成典型的 MM。朱康儿等报道1例64岁男性，因截瘫经病理证实为孤立性脊柱浆细胞瘤，血、尿及骨髓检查均正常。4年后出现轻链蛋白尿，尿蛋白量为1.9g/24h，尿免疫电泳发现为λ型轻链蛋白，颅骨有广泛穿凿状骨质破坏，骨髓浆细胞数占5.5%。

     七、MM 的治疗及预后

     未经治疗的 MM，其自然病程约6～12个月。使用现代化疗，可使病程延长至20～50个月，对化疗敏感者可达5年以上，平均存活3年。死亡的主要原因是化疗无效应，患者因衰竭、感染和肾功能衰竭而死亡。

     本病的治疗可分为三个部分，即全身化疗、骨髓移植及其并发症的治疗。

     （一）化学疗法

     常用的化疗药物如美法仑（melphalan，M）、环磷酰胺（C）、卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CC-NU）、长春新碱（vincristine，V）、阿霉素（adriamycin，A）及泼尼松（P）等。目前公认联合用药比单用一种药物的疗效高。

     联合用药的方案很多，MP方案为治疗MM 的最早有效方案，现仍作为疗效对照标准。多种药物联合使用是否优于 MP方案，在国际上仍有争议。缓解后全身瘤细胞总量仍在1010/m2以上，是否需用维持治疗也有争议。Alexanian指出，缓解期采用维持疗法，除增加细菌和病毒感染的可能性之外，并不影响总的缓解时间，而且长期化疗50个月约有19.6%转变为急性白血病。

     1.疗效判断标准 普遍使用的疗效标准有三：

     （1）美国国立卫生研究院肿瘤研究所的标准 以血清 M 蛋白或 24小时尿轻链蛋白量减少50%以上作为有效。

     （2）美国西南肿瘤研究组标准 以血清 M 蛋白减少75%（降至25g/L以下）和尿轻链蛋白量减少90%以上（降至0.2g/24h以下）作为有效。

     （3）北京市肿瘤防治研究所的疗效标准 显效：M 蛋白降低75%以上或完全恢复正常，血清 Ig正常者尿蛋白消失，溶骨损害无进展，无高血钙；有效：符合上述标准，但 M 蛋白降低50% 以上或尿蛋白量减少50%以上；进步：符合下列一项或以上指标，如血红蛋白上升20g/L以上，骨髓浆细胞总数下降20%以上，血清钙恢复正常，肾功能恢复正常；无效：未达进步标准。

     2.治疗方案 常用的药物联合方案如下：

    （1）MP 美法仑8mg/（m2·d）、泼尼松2mg/（kg·d），口服4日，每3～4周重复1次。

     （2）BCP 卡莫司汀75mg/m2、环磷酰胺0.4g/m2，两者在第一天静注，泼尼松0.6mg/（kg·d）服7天，每4周重复给药。

     （3）M2卡莫司汀20mg/m2、环磷酰胺0.4～0.6g/m2，第1天静注；美法仑8mg/（m2·d），服4天；泼尼松40mg/d，服7天；长春新碱2mg，第21天静注；间隔2周重复给药。

     （4）VMCP 长春新碱1mg，第1天静注。美法仑5mg/（m2·d）、环磷酰胺0.1g/（m2·d），泼尼松60mg/d，均服4天，每3周给1疗程。

     （5）VACP 在 VMCP中以阿霉素25mg/m2第2天静注代替美法仑。Durie及 Dalton认为维拉帕米能促使 V和A进入瘤细胞，可提高疗效。

     （6）其他 如BCNU和阿霉素各30mg/m2每3周1次。有人用环磷酰胺1.2g/m21～3天，泼尼松2mg/kg4天，每4周重复使用。

     Costanzi等用重组α2-干扰素3～100×106IU/（m2·d）静脉注射或皮下注射，每周3次共2～3周。Belch等用喷司他丁5mg/m2静注，每2周1次。可作为化疗的辅助治疗。近年有人用 IL-2、IL-6单克隆抗体、IgG或环孢素等治疗，似能提高缓解率。

     对局限性肿瘤可采用放射治疗。

     上述这些治疗方案可按病情轻重及肾功能情况选用，有效率可达50% ～80%。中数生存期达40个月。多种抗肿瘤药物联合使用可以提高疗效，但应密切注意骨髓抑制及胃肠反应等副作用。

     Durie和Salmon（1980）报道，MMⅢA平均生存期为30.1个月，MMⅢB平均生存期仅14.7个月。刘淑俊等（1985）报道，MM 的两年生存率为45.8%，3年为29.2%，ⅢA平均生存27个月，ⅢB为17个月，显效者中数生存期为54个月。韩树桐、卢香兰（1989）报道，104例（ⅡA4例、ⅢA81例、ⅢB19例）经CCVP或M2方案治疗后，IgG型和轻链病的中数生存期为40个月和39个月，IgA型、IgD型及非分泌型各为13、19和20个月。按临床分期，ⅢA和ⅢB中数存活期分别为31和17个月，有显著性差异。朱康儿等（1990）报道，27例Ⅲ期 MM 治疗后有效者中数生存者为31个月，无效者（8例）为4个月。这些资料都表明 MM 存在肾功能损害者预后较差。

     难治性MM的化疗方案见表20.2.2。MM易出现对多种化疗药物耐药，即所谓的多药耐药（multiple drug resistace，MDR）。MDR的出现是与瘤细胞膜上的 P-糖蛋白（P-glycoprotein）增多相关。它将化疗药物转至瘤细胞外，使瘤细胞内化疗药的浓度下降，失去杀伤能力。维拉帕米 80～120mg/d口服，可抑制P-糖蛋白的合成，可逆转瘤细胞对化疗药的耐药物。

     α-干扰素主要对 IgA型和轻链型 MM 有效，常与化疗药物合用。如与 VBMCP（长春新碱、卡莫司汀、美法仑、环磷酰胺及泼尼松）合用，初治患者的有效率为80%。

     （二）骨髓移植

     同卵挛子间的同源基因骨髓移植和人白细胞抗原（HLA）相配的异基因骨髓移植已用于治疗本病。但复发率太高，且发生移植物抗宿主病。

     自体骨髓移植和末梢血干细胞移植，比通常的化疗可以使生存期延长。特别对难治性 MM 的高龄患者，提倡自身骨髓移植。近年来用自身末梢血干细胞移植代替自体骨髓移植已成为一种趋势。现已证明外周血干细胞比自体骨髓移植更可靠，疗效也更好。价钱较昂贵为其缺点。

     （三）肾损害的防治

     本病常见和致死的并发症是感染和肾功能衰竭。因此，除肿瘤本身的化疗之外，应以防治感染和针对肾损害有关因素进行合理治疗就显得十分重要。

     1.充分饮水，保持足够尿量 本病常存在轻链蛋白尿、高黏滞血症、高钙血症及高尿酸血症。这些都是造成肾损害的主要因素。大量饮水，保持充分的尿量，有利于轻链蛋白、尿酸和钙盐的排泄，以防肾小管及集合管内管型形成。如遇轻度脱水时更应多饮水，甚至需静脉补液。在化疗或放疗期及期后摄入水量应更多些。

     2.防治尿酸肾病 在高尿酸血症时服用别嘌醇0.1～0.3g，每日3次，尤其在化疗开始数月内应用，很有价值。碱化尿液可减少尿酸及轻链蛋白在肾内沉积和管型形成。

     3.防治高钙血症 高钙血症本身可引起肾损害，与轻链蛋白同时存在时肾毒性增强。血钙急性增高超过3.2mmol/L（13mg/dl）时就有发生高钙血症危象的危险，病人突发极度乏力、腹绞痛、嗜睡、抽搐及昏迷，甚至心搏骤停。因此，及时纠正血钙浓度是很重要的。

     充分补充生理盐水可达到扩张血容量和促进排钙。静脉快速输入等渗盐水（5～10L/d）同时注入呋塞米100～200mg，每2小时1次，能有效地降低血清钙。如果尿量维持在5～10L/d，尿钙排泄可增到1～2g，血清钙浓度可降低0.5～1mmol/L（2～4mg/dl）。此时钾和镁从尿中排出亦大增，易发生低血钾和低血镁，应及时补充，通常在等渗盐水中加钾 20～ 40mmol/L及镁 0.6～1.2mmol/L。但应注意，病人伴有肾损害（肌酐清除率<20ml/min）排钙就会减少。

     泼尼松能降低肠道钙的吸收，增加尿钙排泄，每日60～100mg，数日后可使血清钙降到正常范围。

     磷酸氢盐对各种原因的高钙血症都有效，常用0.1mol磷酸氢盐混合液（含0.08mol磷酸氢二钠和0.02mol磷酸二氢钠）500ml静脉滴注。轻症可口服磷酸盐3～6g1日。血磷超过1.6mmol/L（5mg/d）者慎用。

     血清钙超过3.2mmol/L，可用普卡霉素（mithramycin）25μg/kg静脉注射，1日内可使血清钙降至正常，维持数日。其作用是抑制骨吸收。降钙素（calcitonin）50～100MRC单位静脉或肌注，每6小时1次，能较快地使血清钙降低，但停药后数小时又出现高钙血症。此外，前列腺素合成酶抑制剂，如吲哚美辛或阿司匹林常用于各种恶性肿瘤所致的高钙血症，但严重肾功能减退时不宜使用。

     4.抗感染治疗 由于 MM 患者正常多克隆免疫球蛋白明显减少，T淋巴亚群失调，T4/T8比值降低，易发生各种感染。常见的继发感染为肺炎及肾盂肾炎，易发展成败血症而致死。尤其在初次化疗的两个月内，感染率增加 4倍。据 Perri等（1981）报道，年龄在 65岁以上，血清肌酐超过177μmol/L（2mg/dl）者半数以上死于败血症。多价肺炎疫苗及人血丙种球蛋白作为预防措施，往往无效。对这些病人应密切监测，发现隐潜性感染或早期感染，若采用有效抗生素治疗常能取效。但肾毒性抗生素应慎用。采用抗生素预防感染是无益的。

     5.血液净化疗法 MM 病人半数以上会发生肾功能衰竭，部分病人可并发顽固性高钙血症（或危象），这些并发症都应进行透析疗法。不论血液透析或腹膜透析都能使病人迅速转危为安，争取时间，进行化疗。MM 病人发生肾功能衰竭，预后十分凶险，生存期仅 2～ 3个月。Cosio等（1981）报道，34例采用各种药物治疗之外，并用慢性透析，1年生存率达53%。选择血液透析或腹膜透析应以医疗单位而定。腹膜透析对移除游离轻链蛋白较血液透析有效，故许多学者认为在血液透析之前以做腹膜透析为好。必须指出，血液透析发生心血管问题较多，尤其是老年病人，而腹膜透析易并发感染。

     Rota等（1987）报道34例 MM 并发肾功能衰竭（24例为急性肾衰），其中16例为可逆性，18例为不可逆性。9例用透析治疗，15例行血浆置换术。结果血清肌酐降至177μmol/L（2mg/dl）以下者，生存期>23.4个月，降至500μmol/L（5.7mg/dl）以下者生存期>16.6月，不可逆的肾功能衰竭者生存期仅>4.7个月。他们认为可逆性肾功能衰竭者肾功能恢复后，其生存期与未曾发生肾功能衰竭者一样长。他们复习了1977～1984的文献，136例 MM 并发肾功能衰竭，其中完全可逆及部分可逆的肾衰平均生存期为 11.4个月。不可逆者仅 2.8个月。Zucchelli等（1988）报道 29例MM 所致的急性肾衰，其中做透析疗法者24例。在使用化疗的同时，15例做血浆置换术（13例又做血液透析），结果1年生存率达66%，2年生存率为53%。另14例中11例做腹膜透析（化疗相同，未做血浆置换术）1年生存率仅28%，与 Defronzo等及 Lazarus等报道相似。血浆置换术能迅速移除体内大量的单克隆免疫球蛋白及轻链蛋白，并使血浆高黏滞性降低。故能改善肾功能及全身症状，延长病人的生存期。Wahlin等（1987）报道44例 MMⅢB分期病人，采用 M2治疗方案，并每5周加血浆置换3天，生存期明显较采用 MP方案为长，两组支持疗法和透析及抗感染等基本相似。1971～1978年的20例仅生存1.5个月，1979～1984年的24例（21例加血浆置换术）生存期为16个月。

     据上述文献报道，MM 并发肾功能衰竭半数为可逆性，而发生肾功能衰竭的病人血液中都存在大量单克隆 Ig及其片段（轻链蛋白）。透析疗法（尤其腹膜透析）虽不能除去单克隆免疫球蛋白，但可移除部分轻链蛋白，故1年生存率达50%或以上。为了延长病人生命，除积极化疗和透析之外应同时进行血浆置换疗法。

     MM 不可逆肾衰患者是否可做肾移植，主要是取决于病人选择得当与否。移植前病人 MM 病情必须完全静止，如果病变活动，移植肾很快会发生肾功能障碍。至目前为止，进行肾移植者已超过10例。移植后主要死亡原因仍为感染。多数移植肾保持肾功能，少数移植肾也有轻链蛋白沉积。