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乳腺癌靶向治疗进展

2010-03-11 12:57:27 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：68 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 在乳腺癌靶向治疗领域取得了一定的进展,主要体现在曲妥珠单抗、贝伐单抗、舒尼替尼、拉帕替尼、依维莫司、motesanib等单药或与化疗、内分泌治疗联合应用等方面。　　　贝伐单抗　　　HER2阴性晚期乳腺癌治 ...

在乳腺癌靶向治疗领域取得了一定的进展,主要体现在曲妥珠单抗、贝伐单抗、舒尼替尼、拉帕替尼、依维莫司、motesanib等单药或与化疗、内分泌治疗联合应用等方面。　
　　贝伐单抗　
　　HER2阴性晚期乳腺癌治疗
RIBBON-1研究此前已经证实，在一线化疗基础上加用贝伐单抗能改善人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存（PFS）。本届大会公布了该研究亚组分析结果。　
　　该研究的1237例入组患者按2∶1的比例随机接受贝伐单抗+化疗或安慰剂+化疗，其中615例化疗方案为卡培他滨，307例为紫杉醇，315例为蒽环类。预设的亚组分析显示，与加入安慰剂相比，化疗加入贝伐单抗可延长PFS，卡培他滨组为5.7个月对8.6个月（P=0.0002），紫杉醇+蒽环类组为8个月对9.2个月（P<0.0001）。加入贝伐单抗在各预设亚组中均体现了风险比（HR）优势。　
　　局部复发或转移性乳腺癌治疗开放、多中心MO19391试验评估了贝伐单抗联合紫杉类为基础化疗用于局部复发或转移乳腺癌一线治疗的安全性和有效性。截至2009年3月，共有2041例患者接受了治疗，贝伐单抗平均治疗时间为7.0个月，化疗平均治疗时间为4.7个月。这项大规模临床研究显示，贝伐单抗联合紫杉类为基础化疗的安全性和有效性类似于E2100和AVADO研究结果。贝伐单抗对化疗安全性影响最小，4%的患者出现3级高血压，0.1%的患者出现3级以上高血压，只有1例（<0.1%）患者出现贝伐单抗治疗相关脑出血。　
　　另外，瑞士癌症临床研究组（SAKK）的一项多中心Ⅱ期临床试验评估了贝伐单抗联合聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）双周方案一线治疗转移性乳腺癌的毒性和疗效。该研究在纳入41例可评价患者后因毒性反应而提前终止。在这些患者中，出现16例（39%）3级手足综合征、3例3级黏膜炎、1例4级心脏毒性。共有18例（44%）患者出现主要毒性反应。最佳总有效率为23.3%，中位PFS为7.5个月，中位生存期为15.9个月，1年生存率为70%。研究者认为，PLD联合贝伐单抗双周方案治疗有明显毒性，而疗效仅为中等，没有进一步研究价值。　
　　HER2抗体嵌合药物　
　　临床前研究发现，曲妥珠单抗和微管抑制剂DM1嵌合药物（T-DM1）对拉帕替尼耐药的乳腺癌细胞系以及曲妥珠单抗敏感或耐药的乳腺癌细胞系均有活性。本届大会上，美国的巴里斯（Burris）报告了T-DM1治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的主要结果。　
　　Ⅰ期临床试验有24例患者入组，每三周给药治疗。患者此前接受曲妥珠单抗治疗的中位时间是91.6周。最终分析结果显示，15例患者中有5例（33%）接受了最大耐受剂量（MTD）治疗并获得部分缓解（PR），中位治疗周期是11个。3/4级药物相关不良反应包括一过性血小板减少（12.5%）、3级中性粒细胞减少1例和肺动脉高压1例。　
　　Ⅱ期临床试验于2008年7月31日截止，共有112例患者入组。患者此前接受过中位时间为91.6周的曲妥珠单抗治疗，有55.4%的患者接受过拉帕替尼治疗。　
　　中期分析结果显示,在随访超过6个月或停止治疗的76例患者中，33例（43.4%）获得完全缓解（CR）或PR，其中29例（38.2%）获随访影像学证实。最常见的3/4级不良反应为一过性血小板减少（7.1%）、3级低钾血症（3.6%）及疲劳（2.7%），未发生3级以上心功能不全。　
　　该研究结论为，T-DM1单药对经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者有治疗活性，患者在该药达MTD时耐受性良好，每3周1次方案多次给药后的累积量最低，疗效肯定。Ⅲ期临床实验（EMILIA）将纳入接受过抗HER2治疗的患者，比较T-DM1与卡培他滨+拉帕替尼的疗效。　
　　拉帕替尼　
　　美国学者谢里尔（Sherrill）等进行的Ⅲ期临床试验，采用拉帕替尼加来曲唑或来曲唑单药一线治疗激素受体阳性转移性乳腺癌患者，本届大会他们公布了校正生活质量的无毒性或无疾病进展生存时间（Q-TWiST）分析结果。　
　　该研究此前的意向治疗人群分析结果表明，联合治疗组疾病进展风险降低14（P=0.026），HER2阳性患者风险降低29%, 两组均具有稳定的生活质量。　
　　此次结果显示，在HER2阳性患者中，两组疾病进展前的严重不良反应持续时间无显著差异（P=0.90），Q-TWiST差异则达8～9.5周，联合治疗组更有利，虽然差异无显著意义（P=0.05）。如果把2天的TOX（无进展生存期内发生3/4级不良反应的持续时间）或REL（疾病进展至死亡或随访结束时间）计算为1天的TWiST，则Q-TWiST差异为8.8 周（P=0.09），联合组更有利。　
　　研究者认为，HER2阳性的激素受体阳性转移性乳腺癌患者接受拉帕替尼加来曲唑治疗，PFS可显著延长，而不增加严重不良事件持续时间。　
　　其他靶向治疗　
　　Motesanib西班牙的马丁（Martin）报告了一项关于莫特沙尼（motesanib）的双盲随机对照临床试验结果。Motesanib是血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、Kit受体的酪氨酸激酶抑制剂。该研究显示，对于HER2阴性的转移性乳腺癌患者，每周紫杉醇联合motesanib治疗可行，无预期外毒性。　
　　依维莫司比利时的卡多索（Cardoso）等进行了一项多中心Ⅰ期临床试验，对HER2过表达的曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌患者，采用依维莫司（5mg/d或20～30 mg/w）联合长春瑞滨和曲妥珠单抗治疗。研究共纳入46例患者，44例患者可评价疗效，依维莫司5mg/d组1例（4%）患者达CR、4例（16%）达PR、15例（60%）疾病稳定（SD）、5例（20%）疾病进展（PD），20mg/w组PR、SD、PD分别为1例（17%）、3例（50%）、2例（33%），30mg/w组PR、SD、PD分别为2例（15%）、9例（60%）、2例（15%），三组中位TTP分别为32周、33周、29周。这些数据显示，依维莫司与长春瑞滨和曲妥珠单抗联合颇有前景，患者耐受性良好。该研究已不再纳入患者，并推荐将依维莫司5 mg/d口服用药方式应用于进一步研究。　
　　舒尼替尼
法国的布莱（Blay）报告了一项舒尼替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌的临床试验结果。该多中心Ⅱ期临床试验已纳入60例患者，治疗有效率（RR）为24%，临床获益率（CBR）为39%。2例（4%）患者达CR，10例（20%）达PR，21例（41%）为SD（其中5例为PR不能确定）。多数有疗效的患者（11/12例）既往未接受化疗或仅接受了辅助化疗（该组患者RR 32%，CBR 44%）。中位PFS为26周。多数不良反应为1级或2级，6例（12%）患者出现3/4级中性粒细胞减少，3级非血液毒性为虚弱（13%）和高血压（11%），3例（6%）患者发生4级非血液学毒性.