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乳腺癌中转录因子ap2的表达及其与cerbb2表达的相关性

2010-03-18 15:13:13 作者：来源：互联网浏览次数：46 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】目的探讨转录因子ap2在乳腺癌中表达及其与cerbb2表达的相关性。方法应用免疫组织化学染色技术（sp法）检测128例乳腺癌组织中ap2和cerbb2的表达。结果 cerbb2和ap2在128 ...

关键字： 乳腺转录因子 ap erbb2

【摘要】目的探讨转录因子ap2在乳腺癌中表达及其与cerbb2表达的相关性。方法应用免疫组织化学染色技术（sp法）检测128例乳腺癌组织中ap2和cerbb2的表达。结果 cerbb2和ap2在128例浸润性导管癌中过表达率分别为30.46%(39/128)和34.38%(44/128)。对照组乳腺增生病与乳腺癌组织中ap2的过表达率有显著差异（χ2=6.91， p<0.01）。乳腺癌中ap2的过表达与患者年龄(χ2=2.3，p>0.05)、肿块大小(χ2=2.58，p>0.05)及淋巴结转移(χ2=0.32， p>0.05)无关，而与肿瘤组织学分级有关。在组织学分级i、ii、iii级肿瘤组织中ap2(χ2=7.46，p<0.05) 的过表达均有显著差异，且随着组织学分级的增高， ap2的过表达率也相应增加。128例乳腺癌中cerbb2和ap2的过表达具有相关性（r=0.87,p<0.01）,且呈正相关关系(0

【关键词】乳腺转录因子 ap erbb2

ap2是一种序列特异性的转录因子，其蛋白家族具有螺旋间隔螺旋结构，家族成员间形成同源或异源二聚体与dna结合，结合的保守序列为5'gccnnnggc3'[1]，从而激活或抑制许多下游基因的表达[2,3]。ap2和乳腺癌[4]、肺纤维瘤[5]、黑色素瘤[6]等多种肿瘤的发生、发展、演化具有密切关系。目前，国外对ap2进行的研究取得了较大的进展，国内仅在核酸转录调控药物方面对ap2有初步的研究[7]。本文采用免疫组化技术，对ap2在乳腺癌组织中的表达及其与cerbb2表达的相关性做了一些初步研究工作。

1 资料与方法

1.1 临床资料与方法

收集哈尔滨医科大学附属第二医院病理科2004年1～ 6月经外科手术切除的乳腺浸润性导管癌128例，按who浸润性导管癌组织学分级标准，i级29例、ii级65例、iii级34例，淋巴结有转移42例、无转移86例。30例乳腺增生病作为对照。所有标本均经4%中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，行he染色及免疫组织化学染色（sp法）。cerbb2和ap2抗体购自福州迈新生物技术开发公司，为即用型抗体，操作按说明书进行，用已知cerbb2和ap2阳性组织切片做阳性对照，用pbs代替一抗做阴性对照。ap2阳性为核表达，无表达为阴性（），阳性细胞<25%为(+)，25%～ 75%为(++)，>75%为(+++)；(++)～ (+++)为过表达。cerbb2阳性为膜表达，膜无表达或仅为细胞质表达为阴性()，<25%的细胞膜间断性表达为(+)，25%～ 75%间断或连续表达为(++)，>75%的细胞膜连续表达为(+++)，(++)～ (+++)为过表达。

1.2 统计学处理

χ2检验，直线相关r检验。

2 结果

2.1 cerbb2、ap2的表达

30例乳腺增生病中cerbb2的表达均为阴性，ap2过表达为3例。cerbb2和ap2在128例浸润性导管癌中过表达率分别为30.46%（39/128）和34.38%（44/128）。ap2在乳腺增生病和浸润性导管癌组织中的过表达率有显著性差异（χ2=6.91，p<0.01），见图1、2。表1 cerbb2、ap2过表达与乳腺癌临床病理学参数之间的关系

2.2 乳腺癌中ap2、cerbb2表达的相关性

cerbb2、ap2过表达与乳腺癌临床病理学参数之间的关系见表1。<50岁和≥50岁两组间cerbb2(χ2=0.26, p>0.05)和ap2 (χ2=2.3，p>0.05)的过表达率均无差异；直径<3cm和直径≥3cm两组间cerbb2 (χ2=0.44，p>0.05)和ap2 (χ2=2.58，p>0.05)的过表达率均无差异；淋巴结有转移和无转移两组间cerbb2 (χ2=2.96，p>0.05)与ap2 (χ2=0.32，p>0.05) 过表达率均无差异；肿瘤组织学分级为i级、ii级、iii级三组间cerbb2 (χ2=6.80，p<0.05)和ap2(χ2=7.46，p<0.05) 的过表达率均有显著差异，且随着组织学分级的增高，cerbb2和ap2的过表达率也增加。128例乳腺癌中cerbb2和ap2的过表达具有相关性（r=0.87,p<0.01）,且呈正相关关系 (0

3 讨论

3.1 cerbb2与乳腺癌的关系

cerbb2癌基因又称neu或her2癌基因。cerbb2编码一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，又称p185蛋白。cerbb2属于酪氨酸激酶（rtk）家族中的生长因子受体erbb亚家族，同源于这亚家族的还有egfr（即cerbb1）、cerbb3、 cerbb4。这些基因编码的蛋白都享有广泛的同源性，其中cerbb2与cerbb1的同源性在膜外区高达40%，膜内区高达70%。cerbb2被激活后形成异二聚体或与erbb家族其他成员形成异二聚体的活性形式，发生自身磷酸化并磷酸化其他底物引起下游的信号转导，最终导致细胞的增殖乃至癌变。近年来乳腺癌基础实验和临床病理研究表明cerbb2是乳腺癌重要的预后分子标志物。目前，应用最广的就是cerbb2对乳腺癌的化疗药物的筛选作用及预后判断。cerbb2阳性的乳腺癌对环磷酰胺、胺甲喋呤、氟尿嘧啶联合化疗有一定抵抗性，对三苯氧胺无效，甚至病情进展；而对含蒽环类抗生素的联合化疗却敏感，用于选择herceptin治疗的患者群。所以在实验性治疗和临床研究中，大量工作集中在cerbb2水平对治疗的反应性上[8]。乳腺癌的组织学分级是重要的预测预后因素，本实验cerbb2在128例浸润性导管癌中过表达率为30.46%，cerbb2的过表达与患者年龄、肿块大小及淋巴结转移无关。而与肿瘤组织学分级有显著差异，且随着组织学分级的增高而增加，这与此前的许多研究结果是一致的。

3.2 ap2的生物学特性及与乳腺癌的关系

转录因子ap2家族由4个关系密切、结构保守的成员组成，分别是ap2α、ap2β、ap2γ和ap2δ[9]。ap2δ的转录活化域与ap2家族高度保守的序列有一定的差异，目前对其了解甚少[10]。编码ap2α、ap2β、ap2γ三者的基因分别位于染色体的6p22.3、6p1221.1、20q13.2，三者的结合位点和蛋白迁移率相似，分子量为48～ 52ku，其基因产物均具有脯氨酸和谷氨酰胺的转录激活结构域，并形成同源二聚体及dna结合域的“helixspanhelix”基元（motif），三者与dna的gc富含区结合，几种结合的典型共有序列为gccn3/4ggg，gccn3/4ggg[9]。许多具有重要生物学功能的基因序列上都有ap2结合位点。ap2调节基因表达是通过激活蛋白激酶c（pkc）、蛋白激酶a（pka）和视黄酸等进行的。

turner[11]的研究表明，ap2蛋白可以调控乳腺癌的基因表达，所有ap2蛋白都在乳腺癌活体组织检查中检测到，并且从良性到恶性肿瘤的转变中ap2γ的表达有显著增高。本实验中ap2在乳腺增生病石蜡切片中30例中有27例没有表达或只有低表达，可能与其在正常组织中抗原含量少、经过处理后抗原缺失有关。在乳腺癌中有34.38%的过表达，但与患者年龄、肿块大小及淋巴结转移无关。而在不同组织学分级乳腺癌中的过表达率有显著差异，并且随着组织学分级的增高，ap2的过表达率的百分率也增加。我们相信随着ap2在乳腺癌方面研究的深入，其与乳腺癌的预测、预后等因素的关系将更加清楚。

3.3 乳腺癌中ap2与cerbb2表达间的关系

研究表明， ap2蛋白家族成员ap2α、ap2β和ap2γ在乳腺活体细胞中都有表达，并具有提高乳腺癌相关基因cerbb2的启动因子活性的作用。er基因也有ap2的结合位点。最引人注目的发现是肿瘤中cerbb2蛋白水平的显著表达与ap2α和ap2γ蛋白有关[11]。本实验在128例乳腺癌中cerbb2和ap2的过表达具有相关性则支持上述观点。ap2在乳腺癌中存在过表达，有可能与cerbb2一样可作为判断预后或选择化疗用药的另一指标。

3.4 ap2研究展望

转录因子ap2家族在调控细胞增殖、胚胎发育、癌症发生过程中具有重要作用，尤其是与乳腺的her2基因有密切关系。在动物模型中显示出的致畸作用，以及在癌症发生过程中的相关性显示出其畸胎预警和控制癌症发生和转移、药物治疗方面的新途径。decoy核酸是通过与转录因子ap2特异结合，从而以致其与多种基因的启动子结合，调控下游基因群表达抑制肿瘤细胞的表达[7]，以ap2为靶的decoy核酸类药物正处于临床前期，如获成功使在石蜡切片中检测ap2的表达情况成为可能，则可用于指导临床抗肿瘤药物的选择。随着转基因等技术的发展，转录因子ap2家族的研究将更深入，进一步探明转录因子ap2家族在不同生理和病理过程中的确切作用、转录因子ap2家族的上游信号以及转录因子ap2家族如何与不同的转录因子之间的交互作用将成为今后研究的重点。

【参考文献】