一、起源 Thalidomide，最具爭議性的藥品，在歐洲睽違超過四十年後，於1998年8月，在美國再次被核准上市，用以治療麻瘋結節性紅斑（erythema nodosum leprosum；ENL）。其實，此藥在1954年首次在德國被合成製造後，一直被認為是既安全又有效的藥品，除了嗜睡、便祕、神經疾病、皮膚發紅等可忍受的副作用外，它幾乎是個完美的藥品，而它的絕佳止吐效果，索性被廣泛運用在孕婦的孕吐治療，直至1956年後期，第一個海豹肢寶寶誕生後，大家才開始意識到這個藥似乎不那麼安全，截至1961年這個藥被禁用時，全球已誕生了約5000~12000個海豹肢寶寶（還不包括未知數目的流產胚胎）。 因為上述事件，thalidomide被禁用超過四十年，直到後來，它被發現在治療發炎性皮膚疾病上有顯著的療效，而正式針對這個適應症再次被核准上市。除此之外，因為thalidomide特殊的藥理特性，許多研究機構紛紛展開不同的研究計劃，並以提高治療效果及降低副作用為目標，著手研發與其結構相似的衍生物，所以，抗癌新尖兵~lenalidomide在此時應運而生，而且隨即許多針對它的抗癌、抗發炎特性的大型研究，便陸續展開。 二、Lenalidomide的作用機轉 Lenalidomide屬於新一類的口服抗癌藥品，稱為免疫調節藥品（immunomodulatory drug；IMiDsâ），與thalidomide類似的是，它們都具有多重的作用，包含抗癌及抗發炎，其作用機轉大致可分為免疫調節特性（immunomodulatory properties）及非免疫調節特性兩部份（non-immunomodulatoryproperties）（如圖一）。     圖一：Thalidomide及lenalidomide的作用機轉 在免疫調節特性方面，它可藉由改變許多細胞介質（cytokines）的生成來影響免疫系統，達到提升免疫反應、增加免疫細胞活性及抑制發炎的效果。研究指出，lenalidomide可以增加T細胞（T cells）及自然殺手細胞（natural killer cells）的活性；促進T細胞的生成因子白介素2（interleukin 2；IL-2）及抗發炎介質白介素10（interleukin 10；IL-10）的生成；及抑制發炎介質，如甲型腫瘤壞死因子（a-tumor necrosis factor；TNFa）、白介素1b（interleukin 1b；IL-1b）的產生，藉由這些作用來影響免疫系統。 而在非免疫系統調節特性上，它可藉由抑制血管內皮生長因子（vascular endothelia growth factor；VEGF）來抑制腫瘤細胞的血管生成作用，也可直接抑制腫瘤細胞的增生及誘發異常細胞的分解。透過在免疫及非免疫的調節，使得lenalidomide可以發揮比thalidomide更好的效果，相反的，thalidomide有的一些常見副作用，如嗜睡、便祕、神經疾病、皮膚發紅等，在lenalidomide卻很少見，而且，最重要的是thalidomide有致畸胎的作用，所以，若是性生活頻繁的患者，在使用thalidomide期間，必須採取兩種以上的避孕方式，而lenalidomide並無如thalidomide致畸胎的副作用，所以，患者在使用上也較安心。 三、Lenalidomide近期的臨床研究 Thalidomide目前在美國只被核准用來治療麻瘋結節性紅斑（ENL），對於多發性骨髓瘤（multiple myeloma；MM）尚在審核階段；但是，在澳洲、紐西蘭、土耳其及以色列，thalidomide已可用在標準療法失敗的多發性骨髓瘤患者。但是，致畸胎仍是一個潛在的非常危險的副作用，所以，thalidomide的使用皆須在嚴密的監控下。Lenalidomide的優點，讓許多大型研究陸續展開，而有些已到第三階段（phase III），以下為分析lenalidomide在不同的癌症進行的研究。 （一）、多發性骨髓瘤（multiple myeloma；MM） 多發性骨髓瘤為一種無法治癒的惡性B細胞疾病，患者的骨髓惡性細胞會不斷的增生，導致正常細胞無法運作。依據衛生署資料顯示，國人之發生率為每年十萬人中有0.64人發生(男: 0.76人；女: 0.42人)，在國人癌症中佔0.36 %，而血液腫瘤則佔了13.8 %。此病好發於老年人(平均年齡為65歲)，僅有3%病患小於40歲。目前在美國，每年約有14000~15000個新患者，平均存活期為3~5年。目前高劑量的化學治療加上幹細胞移植，可以提高治療效果及存活率，但是，此類疾病的復發率高，而且可使用的救援治療很少。 在一項lenalidomide的第二期臨床試驗研究1中，為了要將骨髓抑制作用減到最小，設計了不同的給藥劑量，對於兩組復發性、頑固性多發性骨髓瘤患者，分別投與20天25毫克及10天50毫克的lenalidomide(兩組皆已28天為一個治療週期)，結果顯示，25毫克組有較高的反應率(40%)，與50毫克組(15%)比較起來。評估一年後無事件存活率(event-free survival)為30%，存活率(overall survival)為61%。 在另一項較大型的研究1則發現，每天總劑量均為30毫克，連續服用21天，以28天為一個週期，但分為一天服用一次，一次30毫克，及一天服用兩次，一次15毫克，反應率比較起來，兩組疾病類似，就所有病患有24%治療反應率(包括6%完全緩解)。此外有趣的是原本單獨使用lenalidomide無效的病患，如再加上dexamethasone則會有33%治療反應率。至於副作用方面之骨髓抑制反應，一天服用一次30毫克組的顯然較少。 對於新的多發性骨髓瘤患者，lenalidomide可收到更好的效果。而不管是新的或是復發性的患者，研究顯示，與dexamethasone或其他的藥品併用，可以提高治療效果，但是，與dexamethasone併用的療法，可能會增加產生深部靜脈血栓（deep vein thrombosis；DVT）的機會，所以，對於高危險群，可加入低劑量的水楊酸（aspirin）來預防。其餘血液方面的副作用，如第三級/第四級的嗜中性白血球減少症（neutropenia），或血小板減少症（thrombocytopenia），可以藉由調整劑量或暫時停止用藥來改善。 （二）、骨髓生成不良症候群及其他惡性血液疾病（myelodysplastic syndromes and other haematological malignancies） 骨髓生成不良症候群（Myelodysplastic syndromes；MDS）為造血細胞的惡性疾病，患者常因紅血球生成功能不佳而有貧血的現象，估計全美每年約有7,000到12,000個新的病例被診斷出來，可能發生於各個年齡層，但主要仍是六十歲以上族群居多。這些患者使用lenalidomide後顯示，對於紅血球生成細胞有恢復的效果，可以使他們不再依賴輸血，尤其在骨髓生成不良症候群分類中，屬於第五對染色體長臂間隙基因缺損者（5q31 chromosome clonal interstitial deletion），其治療反應率為最佳。 在一項研究3中，43名需要依賴輸血（32名）或具貧血症狀（11位）的骨髓生成不良症候群患者，他們以28天為一治療週期，分別每天使用25毫克、10毫克，及每天10毫克，但只使用21天，持續治療16週，進行藥物反應之評估。其中有24位（56%）患者對治療有反應，在32位原需依賴輸血的患者中，已有20位（63%）不需再輸血，而原本11位不需依賴輸血的患者，有1位血紅素增加超過2 g/dl，有3位患者的輸血依靠度降低了50%，患者血紅素中位數為13.2g/dl (範圍：11.5-15.8)，追蹤中位數為81週(範圍：42-110)後，不需依賴輸血的持續期中位數並未達到。如前所言，細胞遺傳學與治療反應率有明顯關聯性，其中治療反應率最高為第五對染色體長臂缺損型（5q31.1 chromosome deletion）83%，其次為正常細胞核型57%，而其他異常核型的反應率僅為12%。 治療期間因為白血球減少，或血小板減少的關係，有25位患者(58%)必須中斷治療或降低劑量；這也是本項試驗中最常見的副作用，嗜中性白血球減少症（65%，皆超過第三級）及血小板減少症（74%；54%超過第三級）仍是最常見的副作用，其他副作用則較輕微且少見。 Lenalidomide也被研究用於其他血液惡性疾病，如骨髓纖維變性（myelofibrosis）、慢性淋巴性白血病（chroniclymphocytic leukemia）、澱粉樣變性病（amyloidosis）及Waldenstrom氏大球蛋白血症（waldenstrom’s macroglobulinemia），目前初步的研究結果都蠻令人振奮的。 （三）、實質固態腫瘤（solid tumors） Lenalidomide最初被用於研究的實質固態腫瘤為轉移性惡性黑色瘤，雖然安全性夠，但是得到的效果並不好，所以計劃終止了。目前針對實質固態腫瘤的研究還包括非Hodgkin氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma）、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer；NSCLC）及胰臟、前列腺、腦部、腎臟、卵巢等部位的腫瘤。 四、結論 Thalidomide在禁用超過四十年後，因其對於麻瘋結節性紅斑的療效優異，而再次被重視，並更進一步的被研究用於血液、腫瘤方面的疾病。但因為它致畸胎的副作用，一直是使用上的隱憂，所以，目前此藥需在嚴密監控下使用。Lenalidomide，一種結構類似thalidomide的抗癌新藥，保留且更加發揮thalidomide的療效，但比較起來，thalidomide常見的副作用在它卻較輕微、少見，最重要的是，lenalidomide沒有致畸胎的副作用，這個優點，讓它未來將比thalidomide在使用上更加安心。而lenalidomide在抗癌方面的研究，目前得到的結果都很令人振奮，也促使美國食品藥物管理局（FDA）加速審核它的腳步，相信在未來，lenalidomide加上其他合適藥品的合併療法，將可治療許多不同種類的惡性疾病，以減輕患者的痛苦，讓患者的生活品質能得到大幅度的提升。 五、參考資料 1. Bartlett JB, Tozer A, Stirling D et al. Recent clinical studies of the immunomodulatory drug（IMiDâ）lenalidomide. British Journal of Cancer 2005;93(6):613-619. 2. Steven K. Teo. Properties of Thalidomide and its Analogues: Implications for Anticancer Therapy. The AAPS Journal 2005;7(1):E14-E19. 3. Alan List, M.D., Sandy Kurtin et al. Efficacy of Lenalidomide in Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med 2005;352(6):549-557