套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma， MCL)是一种具有独特生物学特性的B细胞非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkin’s lymphoma， NHL)，约占全部NHL的6~8%[1]。其免疫表型特征为CD5+、CD43+、CD20+、CD10-/+、CD23- [2， 3]；大多数病例存在染色体t(11；14)易位和Bcl-1重排[4]，从而导致细胞周期素D1(Cyclin D1)蛋白的过度表达，此为MCL常见和高度特异的现象；而CD5-的病例非常少见。MCL倾向好发于老年人，男性较女性多见。大约60~70%的患者诊断时为IV期，常有结外侵犯(如骨髓、胃肠道等)。MCL兼有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的最差特征，它类似惰性淋巴瘤，常规的化疗不能治愈；但没有惰性淋巴瘤的惰性病程；相反，它具有侵袭性淋巴瘤较短的无进展生存及总生存的特点。MCL目前尚无标准的治疗方案，其中位生存时间大约为3~4年[1]。近年，随着新药的开发、造血干细胞技术的完善及新的治疗方法的出现，MCL的治疗效果得到了很大改善，现将MCL的治疗进展作以下综述。

一、　化疗

尽管MCL的治疗有许多化疗方案，主要可分为以下三个类型：①标准含蒽环类的方案，如R-CHOP方案； ② 强化联合化疗方案，包括抗代谢类药物，如R-HyperCVAD方案；③嘌呤类似物为基础的方案，如FCMR方案，主要用于挽救治疗。这些方案的有效率在80%~95%。

(一)　R-CHOP诱导化疗

2002年Howard等[5]报道R-CHOP方案治疗初治MCL的II期临床研究，总有效率(ORR)90%，完全缓解率(CR)48%，36%的患者达到分子学上完全缓解；但分子学上完全缓解的患者未能转化为无进展生存时间(PFS)的延长。最近，德国的一项随机研究比较6-8个疗程的R-CHOP和CHOP方案治疗初治MCL，122例III-IV期的患者，R-CHOP组和CHOP组有效率分别为94%和75%(P=0.015)，CR率分别为34%和7%(P=0.00024)，R-CHOP组患者有更长的治疗失败时间(TTF)，两组分别为21个月和14个月(P=0.013)；但无生存受益，两组的PFS和总生存时间(OS)无明显差异，大部分患者在2年内死亡[6]。因此R-CHOP方案仍不能作为治愈性方案。

(二)　R-Hyper-CVAD诱导化疗

MD安德森癌症中心的Romaguera等[7]报道R-Hyper-CVAD方案治疗初治的MCL100例，患者接受交替的R-Hyper-CVAD方案和R-MTX+Ara-C方案，R-Hyper-CVAD方案：利妥昔单抗375 mg/m2，d1；环磷酰胺(CTX)300mg/m2，2次/日，d2-4；长春新碱1.4mg/m2，d5，d 12；阿霉素16.6mg/m2，持续滴注，d5-7；地塞米松40mg/m2，d2-5，d12-15。R-MTX+Ara-C方案：利妥昔单抗375 mg/m2，d1；氨甲蝶呤300 mg/m2，输注2小时，接着氨甲蝶呤800 mg/m2，输注22小时，d2；阿糖胞苷3000 mg/m2，输注2小时，每18小时，d3-4。该组研究未加用移植及维持治疗，97例可评价疗效，CR率87%，中位随访40个月，3年无治疗失败生存和总生存分别为64%和82%；亚组分析显示，患者年龄、β2-微球蛋白和胃肠受侵是不良预后因素，年龄< 65岁与年龄>65岁的患者相比，3年无病生存率分别是78%和46%；该方案的治疗相关死亡率4%，有4例患者出现骨髓增生异常综合症或急性白血病；与文献报道相比，该方案的治疗结果鼓舞人心。虽然如此，不断出现的复发提示经过高剂量的诱导化疗，仍有一部分患者存在微小残留灶，需要附加治疗，即维持或/及巩固治疗，包括干细胞移植支持下的大剂量化疗。

(三)　FCMR方案

嘌呤类似物联合方案主要用于复发、难治MCL的挽救治疗，其单药有效率约33%~41%[8， 9]，与环磷酰胺联合有效率达63%[10]。近期有随机研究报道利妥昔单抗联合氟达拉滨、环磷酰胺及米托蒽醌联合组成FCMR方案在治疗复发MCL时优于单纯的FCM方案，生存时间有明显延长[11]；另有报道，氟达拉滨联合环磷酰胺组成的FC方案加与不加利妥昔单抗治疗经CHOP方案治疗后复发的MCL，有效率达75%，中位治疗反应时间11月[12]。另一个嘌呤类似物克拉曲宾(Cladribine，2-CdA)单药治疗MCL有效率81%[13]，与米托蒽醌联合有效率达100%，中位反应时间24个月[14]；最近有报道克拉曲宾联合利妥昔单抗治疗复发的MCL，有效率54%，CR率21%，中位无进展生存时间(TTP)5.4月[15]。2007年ASCO会议上报道2-CdA联合利妥昔单抗、环磷酰胺及米托蒽醌组成的R-CCM方案治疗复发的MCL，疗效较好，值得进一步研究。
二、　利妥昔单抗

Ghielmini等[16]报道利妥昔单抗单药用于初治和复发的MCL治疗，88例患者接受标准剂量的利妥昔单抗 4个疗程，12周时评价疗效，ORR率27%，CR率2%。总的来说，单药利妥昔单抗不适合治疗MCL，主要与标准的化疗联合。利妥昔单抗加化疗可以提高总缓解率，改善无进展生存。

另外，利妥昔单抗作为化疗后的维持治疗也显示了良好的前景，Forstpointne等[17]报道复发或难治的MCL 患者经R-FCM方案化疗后，有效的患者再次随机分为利妥昔单抗维持治疗组或观察组，结果显示维持治疗能延长治疗反应时间。另一个II期研究22例初治的MCL，经改良的R-Hyper-CVAD诱导化疗后，再予利妥昔单抗维持，能改善患者的PFS[18]。

三、　放射免疫治疗

放射免疫治疗(RIT)是将放射性核素与单克隆抗体进行耦连，将放射性核素导向肿瘤部位，而周围正常组织的照射量很少；MCL对放射线高度敏感，故RIT在MCL治疗中能发挥一定的治疗作用。RIT作为复发患者的挽救治疗，MD安德森癌症中心报道其II期研究的结果，15例曾接受高剂量化疗或干细胞移植失败的MCL患者，予单药90Y-ibritumomab tiuxetan治疗，ORR率33%，3例患者CR或CRu[19]。目前常用的研究方法是将RIT作为诱导、巩固治疗的一部分；例如美国东部协作组最近完成的一项II期研究，56例初治的MCL，4个疗程的R-CHOP化疗后缓解患者再予0.4mCi/kg的90Y-ibritumomab tiuxetan治疗[20]；另一项临床研究为R-CHOP方案化疗后再予131I-Tositumomab巩固治疗。RIT联合化疗的安全性尚好，能提高患者的临床缓解率和分子学缓解率，与单纯的R-CHOP方案相比，能否延长患者的TTP时间和总生存还有待观察，尽管如此，RIT仍给MCL的治疗带来了希望。

四、　造血干细胞移植

在MCL的治疗中，高剂量化疗联合造血干细胞移植作为巩固治疗已被广泛研究，这些研究有以下几个类型：①标准的自体或异基因造血干细胞移植；②自体造血干细胞移植(ASCT )结合利妥昔单抗；③RIT作为ASCT预处理方案的一部分；④减低剂量强度的异基因移植。

(一)　比较造血干细胞移植和干扰素的巩固治疗效果

Dreyling等[21]报道的III期研究将CHOP类似方案化疗达CR或PR的MCL患者随机分为ASCT巩固治疗组和干扰素维持治疗组，269例入组中122例可评价疗效，移植组CR率81%，PR率17%；干扰素组 CR率37%，PR率62%；移植组中位无进展生存时间39个月，干扰素组为17个月；3年无进展生存率，移植组明显好于干扰素组，分别为54%和25%(P=0.01)；亚组分析发现，CR的患者接受ASCT更能从中获益；由于干扰素维持治疗失败的患者能交叉到移植组，2年总生存，两组无明显差异，移植组和干扰素组分别为86%和82%(P=NS)，两个治疗组的生存曲线均未达平台。

(二)　其它有关干细胞移植的临床研究

一般都是小样本及回顾性的，但它们在病人的处理上仍给我们提供了有用的参考意见。Lefrere等[22]报道一组MCL在诱导化疗第一次CR后接受ASCT，中位生存时间大于6年，中位无进展生存时间51个月。改进移植方案包括在移植前后增加利妥昔单抗和RIT。Mangel等[23]报道20例MCL，CHOP方案化疗后，在动员方案中加入利妥昔单抗，在移植后再予利妥昔单抗维持治疗，3年的PFS 89%，而配对的历史对照组(无移植)为29%，3年OS分别为88%和65%。2006年的ASCO会议上，Vose等[24]报道80例MCL经标准的蒽环类方案或HyperCVAD(M-C)(±R)方案诱导化疗后达CR或PR患者，予ASCT巩固治疗，HyperCVAD方案诱导组(32例)3年的PFS和OS达97%和78%，取得了令人振奋的治疗效果，与标准的蒽环类方案诱导相比有明显的差异，作者认为在ASCT前诱导化疗采用HyperCVAD(M-C)(±R)方案能改善MCL的长期无病生存。最近Ritchie等[25]报道了类似结果，HyperCVAD(M-C)+R方案诱导化疗加ASCT能明显改善MCL生存，13例MCL患者经治疗CR12例，3年的EFS和OS均为92%。

用RIT作为预处理方案治疗MCL，最早由Gopal等[26]发起；其报道采用高剂量131I-Tositumomab、足叶乙甙和环磷酰胺作为ASCT 预处理方案治疗复发的MCL，有效率100%，CR 率91%，3年的OS 和PFS分别为93%和61%，无治疗相关死亡。也有90Y-ibritumomab tiuxetan联合化疗作为预处理方案的报告。

关于异基因造血干细胞移植，Kasamon等[27]曾报道50例MCL经干细胞移植(19例异基因，39例自体)，3年PFS 51%，异基因移植和自体移植的PFS无明显差异。Maris报道非清髓异基因移植治疗33例复发、耐药MCL，预处理方案用氟达拉滨加2Gy的全身放疗，20例可评价疗效，ORR 85%，CR 75%，2年的OS和DFS分别为65%和60%，结果认为非清髓异基因移植治疗MCL有较高的缓解率和较低的复发率，是有希望的挽救治疗方案，值得进一步研究。

五、　新药

一些新药在MCL的治疗中显示有效：①蛋白酶体抑制剂—硼体佐米；②血管生存抑制剂—沙利度胺(反应停)；③ mTOR抑制剂—CCI-779；④组蛋白去乙酰化酶抑制剂—SAHA；⑤其它药物—Flavopiridol。

(一)　蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体是细胞调节信号的中心通道，可以降解和活化包括细胞周期调节蛋白和细胞凋亡蛋白在内的多种调节蛋白；蛋白酶体抑制剂通过下调核因子κB (NFκB)或细胞周期蛋白和细胞凋亡通路而具有诱导细胞凋亡、化放疗增敏作用。硼体佐米(Bortezomib)是第一个用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，研究发现其对MCL也非常有效。Goy等[28]用硼体佐米单药治疗33例复发MCL，剂量1.5mg/m2 ，d1、4、8、11，每21天重复，最多6个疗程，29例可评价疗效，有效12例(ORR 41%)，6例完全缓解，随访9.3个月，仍未达中位TTP时间。Belch等[29]用同样的方案治疗29例MCL，13例初治，ORR 46.4%，中位治疗反应时间10个月，初治和复治患者的近期疗效相似。最近Fisher等[30]报道一个多中心的II期研究，硼体佐米治疗155例复发、耐药的MCL，141例可评价疗效，ORR 33%，CR 8%，治疗反应时间9.2个月，中位TTP时间6.2个月，III -IV度的不良反应主要有外围神经毒性13%，疲劳12%，血小板减少11%。鉴于硼体佐米在MCL 治疗中的良好活性及耐受性，美国FDA已批准其用于复发、难治MCL的治疗；硼体佐米与其它药物的联合及其在MCL一线治疗、维持治疗中的地位正在进一步评价中。

(二)  血管生存抑制剂

沙利度胺(Thalidomide)是另一个治疗多发性骨髓瘤的药物被用于治疗MCL，虽然对其确切作用机制了解甚少，有研究认为它确实有一系列抗血管生成及抗炎作用，这可能与细胞因子合成的变化有关。Kaufmann等[31]报道沙利度胺联合利妥昔单抗治疗 16例复治MCL，ORR 81%(13/16)，5例CR，8例PR，中位TTP时间20个月，提示沙利度胺联合利妥昔单抗对复发、耐药的MCL有很明显的抗肿瘤活性。目前正在进行的临床研究有沙利度胺联合R-CHOP方案及其它方案(R-PEPC)一线治疗MCL；沙利度胺作为诱导化疗后的维持治疗等等。其它抗血管生存的药物，如来利度胺(Lenalidomide)、贝伐单抗(Bevacizumab)治疗MCL也正在研究中。

(三)　mTOR抑制剂

mTOR是一个丝苏氨酸激酶，在PI3K-Akt-mTOR信号通路中位于Akt的下游，控制着蛋白质的合成、血管新生和细胞周期的进程。mTOR抑制剂能够引起细胞周期阻滞，抑制肿瘤生长。雷帕霉素衍生物Temsirolimus(CCI-779)每周单药250mg治疗复发耐药的MCL显示有效，ORR 38%，CR 3 %，治疗反应时间6.9个月，主要的毒副反应为III-IV度的骨髓抑制占81%，尤其是血小板的减少；正在进行的研究采用低剂量的CCI-779　(每周25mg)效果相似，毒副反应明显减少。

(四)　组蛋白去乙酰化酶抑制剂

选择性的诱导肿瘤细胞分化和凋亡，SAHA是一种口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可以在体内诱导肿瘤细胞生长停止、分化和凋亡，在T细胞淋巴瘤的治疗中显示了活性，与放疗及其它药物如蒽环类抗生素、蛋白酶体抑制剂有协同作为，在MCL的治疗作用正在研究中，前期研究显示能下调细胞周期素D1。

(五)　其它药物

如Flavopiridol是一种大分子多环复合物，作为激酶抑制剂，在与传统化疗药物联合时，是一种有效的促细胞凋亡药物。前期研究Flavopiridol每日50mg/m2推注，连用3天，每3周重复，治疗初治及复发MCL，显示了中度活性[32]。最近报道Flavopiridol联合氟达拉滨及利妥昔单抗治疗惰性淋巴瘤及MCL，在小样本病人中表现出很好的治疗效果。

六、　结语

套细胞淋巴瘤的行为特征不同于其它形态学相似的淋巴瘤，预后更差，长期生存率很低。目前为止尚无标准的、有效治愈方案。一线治疗需要剂量强化方案，如采用R-Hyper-CVAD方案提高缓解率，通过造血干细胞移植巩固治疗效果。利妥昔单抗联合诱导化疗及造血干细胞移植均带来了益处，其维持治疗的作用仍在评估中。一些新的治疗方法，如放射免疫治疗、新药等，无论在套细胞淋巴瘤的一线治疗还是在复发、难治病人的挽救治疗中均显示了良好前景；需要鼓励MCL患者进入更多的临床试验。目前，MCL的治疗已到了一个振奋人心的时刻，相信该亚型淋巴瘤的治疗结果将会得到明显改善。

参考文献 略