胰腺癌发病率占人类全身肿瘤的1%～3%、消化道肿瘤的8%～10%。在美国，胰腺癌造成的死亡居肿瘤死亡原因的第5 位；在我国其死亡率亦 迅速增高，总体死亡率自20 世纪90 年代初的1.83%增至2000 年的2.26%，近年仍呈上升趋势，占恶性肿瘤死因的第7～8 位。胰腺癌的高死亡率与其高侵袭性的生物学特性及其对全身和局部治疗的低敏感性有关，明确诊断时多已是进展期，未经积极治疗的胰腺癌中位生存期仅3～4 个月。外科手术是目前根治胰腺癌的唯一方法，但临床肿瘤切除率仅5%～15%，即便肿瘤切除，术后5年生存率仍低于20%，中位生存期仅15～19 个月。目前胰腺癌患者总的5 年生存率不足5%。因此，在现有条件下早期发现的可能性极小，手术切除率较低，以致不能改善胰腺癌患者的总体生存率，辅助治疗尤其是化学治疗（化疗）对于改善进展期胰腺癌患者的生活质量较为重要， 同时在一定条件下可延长生存期，并可能赢得手术机会。本文就胰腺癌的化疗进行综合介绍。     单药化疗     一、5-氟尿嘧啶(5-FU)     最早用于胰腺癌的化疗药物是5-FU， 早年对于化疗效果的评价主要通过观察临床表现的转归，包括体检、超声检查及影像学等。随着CT和MR 的出现，发现当通过静脉冲击给药方式进行5-FU 单药化疗时，临床观察实际上无明显疗效。近年研究发现，以长期持续输注[300 mg/（m*2?d）]给药方式进行5-FU 单药化疗或以5-FU 前体药物———卡培他滨（capcitabine） 进行单药化疗显示了一定疗效。在一项针对105例患者的随机试验中， 长期持续输注5-FU 单药化疗的有效率为8.4%。同样，卡培他滨对胰腺癌也显示了一定疗效，对42 例进展期胰腺癌患者 应用卡培他滨（1 250 mg/m*2，2 次/d，连服2 周，休1 周，3 周为一个周期）进行治疗，结果显示有效率为7.3%。通过影像学评估结果显 示，5-FU 长期持续输注和卡培他滨的应用可将有效率提高7%～8%。     二、吉西他滨（gemcitabine）     吉西他滨是1997 年经美国食品药品管理局(FDA)认证的首个一线抗进展期胰腺癌药物， 其是核苷酸还原酶抑制剂吉西他滨二磷酸盐 （dFdCDP） 及吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP）的前体，为细胞周期特异性药物，主要作用于S期，能阻止细胞从G1期进入S 期。1997 年对一组进展期胰腺癌患者的随机对照试验中，分别使用吉西他滨单药化疗[1 000 mg/m*2 静脉滴注30 min，1 次/周，连用7 周休1 周，以后1 次/周，连用3 周休1 周，4 周为一个周期]及静脉冲击方式输注5-FU 化疗（600 mg/m*2，1 次/周）。试验结果显示，吉西他滨单药化疗组较5-FU 单药化疗组具有更高的有效率（5.4% 比0）、更长的中位生存期（5.6 个月比4.4 个月，P=0.002 5）及1 年生存率（18% 比2%）。从此，吉西他滨便成为治疗进展期胰腺癌的一线化疗用药。近年，针对进展期胰腺癌以吉西他滨为基础的化疗始终是临床研究的热点，虽然疗效较5-FU 为优，但中位生存期及1 年生存率仍然不佳。临床药理学研究显示， 当静脉输注剂量为每30 min 注入350 mg/m*2 即10 mg/(m*2?min)时，dFdCTP 的细胞内浓度达到峰值。表示在固定剂量率（FDR）下，延长吉西他滨的静脉输注时间可提高细胞内磷酸化的吉西他滨浓度， 以达到所期望的剂量强化治疗。2003 年的一项Ⅱ期临床试验中，将已发生转移的胰腺癌患者随机分为2 组， 分别接受吉西他滨FDR[10 mg/(m*2?min)]化疗（1500 mg/m*2，150min 静脉输注）和吉西他滨30 min 快速输注法化疗（2 200 mg/m*2， 1 次/周，连用3 周休1 周，4 周为一个周期），  结果显示接受FDR 化疗法的患者生存期延长（8.0 个月比5.0 个月）。     三、紫杉烷类和喜树碱衍生物     紫杉烷类在胰腺癌的治疗中显示了一定效果。在一项对40 例患者应用多西他赛（docetaxel，100 mg/m*2 1 h 内静脉输注，每3 周1 次）的Ⅱ期临床试验中，部分缓解率为15%，38%的患者病情稳定，中位有效持续时间为5.1 个月。但在其余试验中，结果分别显示为无效或非常低的有效率。早年在应用喜树碱衍生物的Ⅱ期临床试验中也有类似的结果，有效率为0～28%。     四、哌立福新（perifosine）     哌立福新是一杂环的烷基磷酸胆碱， 其结构与其他脂类相似，可与肿瘤细胞膜作用，从而影响肿瘤细胞间生长信号的传导。在体外，哌立福新对多种细胞型的生长均有抑制作用。但在2007 年美国一研究小组的Ⅱ期临床试验中，哌立福新的应用由于一系列的不良反应而被终止。在10 例接受哌立福新治疗的患者中未发现明显疗效， 中位生存期仅为1.8 个月，因此Robert 等认为进展期胰腺癌患者不适合应用哌立福新。另外，研究发现其他一些单药化疗如铂类、蒽环类抗生素、异磷酰胺、链唑霉素等均未显示出对胰腺癌的疗效，故未应用于临床。     联合化疗     由于早期的研究结果显示5-FU 对于进展期胰腺癌有一定疗效，继而出现了基于5-FU 的联合化疗方案，如FAM[5-FU、阿霉素(ADM)、丝裂霉素C (MMC)联合]方案、SMF[链脲佐菌素(STZ)、MMC、5-FU 联合]方案等。但美国西南肿瘤协作组（Southwest Oncology Group, SWOG）的一项Ⅱ期临床研究对比了5-FU 单药化疗与5-FU 联合ADM、MMC、STZ 化疗的疗效， 结果显示对于患者生存的影响2 组无显著差异。     现今， 临床研究的热点主要是以吉西他滨为基础的化疗以及一些新药的联合化疗和综合疗法。     一、吉西他滨和5-FU     Berlin 等进行的Ⅲ期临床试验将327 例患者随机分为2 组，分别接受吉西他滨联合5-FU 化疗（静脉冲击输注，600 mg/m*2,1 次/周， 连用3 周休1 周，4 周为一个周期）和吉西他滨单药化疗（1 000 mg/m*2,1 次/周，连用3 周休1 周，4 周为一个周期）， 结果显示联合化疗组患者的无进展生存期明显延长（3.4 个月比2.2 个月，P=0.022），但2 组的中位生存期并无显著差异（6.7 个月比5.4 个月，P=0.09）。另一项试验显示， 吉西他滨单药化疗与联合化疗组的中位生存期也无显著差异[13],说明吉西他滨与5-FU 联合使用并不能改善进展期胰腺癌的疗效。     二、吉西他滨和奥沙利铂（oxaliplatin）     在Ⅱ期临床试验中， 铂类衍生物———奥沙利铂联合吉西他滨（FDR 输注法）显示了一定疗效，其有效率为30.6%，40.0%的患者临床表现有所好转，中位生存期为9.6个月。但在随后326 例患者的Ⅲ期临床试验中所获得的结果并不尽如人意。患者被随机分为2 组，分别接受吉西他滨单药（1 000 mg/m3 ，1 次/周）和吉西他滨联合奥沙利铂（第1 天吉西他滨1 000 mg/m*2，100 min 静脉输注， 第2 天奥沙利铂100 mg/m*2，120 min 静脉输注，2 周1 次）治疗，结果显示联合化疗组比吉西他滨单药组具有更高的有效率（26.8%比17.3%，P=0.04）和临床缓解率（38.2% 比26.9%，P=0.03）、更长的无进展生存期（5.8 个月比3.7 个月，P=0.04），但2 组的中位生存期无显著差异（9.0 个月比7.1 个月，P=0.13）。因此， 吉西他滨联合奥沙利铂化疗对于延长患者生存期方面并不优于吉西他滨单药化疗。     三、吉西他滨和顺铂（cisplatin）     顺铂是一种铂类衍生物，在针对膀胱癌、非小细胞肺癌等肿瘤的治疗中均显示了较好的疗效。在对进展期胰腺癌的Ⅱ期临床试验中， 使用吉西他滨联合顺铂化疗的有效率为11.5%～26.0%，中位生存期为7.1～8.2 个月。但随后的2 项Ⅲ期临床试验显示，这一联合化疗方案对于进展期胰腺癌患者中位生存期的影响与吉西他滨单药化疗无显著差异。Heinemann 等报道，联合化疗组（吉西他滨1 000 mg/m*2、顺铂50 mg/m*2 均于第1、15 天使用，4 周为一个周期）较吉西他滨单药组具有更长的无进展生存期（5.3 个月比3.1个月，P=0.053），但2 组的中位生存期并无显著差异（7.5 个月比6.0 个月，P=0.15）,且毒副反应亦较大。Colucci 等采用的化疗方案为吉西他滨1 000 mg/m*2，1 次/周， 连用7 周，休2 周后改为每周1 次，连用4 周，每4 周为一个周期，重复2个周期；联合化疗组中，顺铂(25 mg/m*2)在吉西他滨前1 h 使用,但在每个周期的第4 周时不使用顺铂。结果显示，联合化疗组较单药组的有效率更高（26.4%比9.2%，P=0.02）、中位肿瘤进展时间更长（20 周比8 周，P=0.048），但临床缓解率和中位生存期无显著差异（P=0.43）。总体来说，在无进展生存期和总体有效率方面， 吉西他滨联合顺铂化疗较吉西他滨单药化疗有显著优势，但中位生存期无显著提高，这方面与吉西他滨联合奥沙利铂方案相似。     四、吉西他滨和伊立替康（irinotecan）     伊立替康是拓扑异构酶抑制剂。Rocha Lima 等进行随机Ⅲ期临床试验对比吉西他滨联合伊立替康与吉西他滨单药的疗效。单药组为吉西他滨1 000 mg/m*2 ，1 次/周，连用7周休1 周后改为连用3 周，休1 周，4 周为一个周期；联合化疗组为伊立替康100mg/m*2 与吉西他滨1 000 mg/m*2 联合用药，1 次/周，连用2 周，休1 周，3 周为一个周期。结果显示联合化疗组较单药组具有更高的有效率（16.1% 比4.4%，P<0.001），但2 组生存期并无显著差异（P=0.789）。因此，吉西他滨联合伊立替康的化疗方案对于进展期胰腺癌的治疗并不优于吉西他滨单药化疗。     五、吉西他滨和培美曲塞（pemetrexed）     腺苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶都是合成叶酸所必需的酶， 参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程， 培美曲塞能抑制这些酶的活性，阻碍叶酸合成，从而起到抗肿瘤作用。一项Ⅲ期临床试验中，565 例患者随机接受吉西他滨（1 250 mg/m*2，第1、8 天使用）联合培美曲塞（500 mg/m*2，第8 天使用，3 周为一个周期）或吉西他滨单药化疗。结果显示，联合化疗组的有效率明显高于单药化疗组（14.8% 比7.1%，P=0.004）， 但2组无进展生存期（3.9 个月比3.3 个月，P=0.11）和总生存期(6.2 个月比6.3 个月，P=0.85)无显著差异；此外，联合化疗组出现了显著高于单药化疗组的血液毒性反应。     六、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙（leucovorin）和5-FU     由于大量基于吉西他滨联合化疗的临床试验显示其并不能延长患者的生存期，Conroy 等使用伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙和5-FU 联合化疗方案对47 例患者进行了Ⅱ期临床试验。第1 天使用伊立替康180 mg/m*2、奥沙利铂85 mg/m*2、亚叶酸钙400 mg/m*2 和5-FU 400 mg/m*2 静脉冲击输注，随后5-FU 2 400 mg/m*2 于46 h 内持续输注， 以上用药方案每2 周进行1 次。结果显示有效率为26%，中位肿瘤进展时间为8.2 个月，中位生存期为10.2 个月，表明这一联合化疗方案的良好前景，可在今后的Ⅲ期临床试验中深入研究。     七、吉西他滨和卡培他滨     Park 等对45 例患者进行吉西他滨（1 000 mg/m*2，第1、8 天静脉输注）联合卡培他滨（1 000 mg/m*2，第1～14 天口服，2 次/d）治疗的Ⅱ期临床试验，21 d 为一个周期。结果显示， 中位无进展生存期为5.4 个月， 中位生存期为10.4 个月。Herrmann 等[24]进行的Ⅲ期临床试验中，319 例患者随机分为2 组，分别接受吉西他滨单药（1 000 mg/m*2，1 次/周，连用7 周休1 周后改为连用3 周休1 周，4 周为一个周期）和吉西他滨（1 000 mg/m*2，第1、8 天静脉输注后休1 周，3 周为一个周期）联合卡培他滨（650 mg/m*2，第1～14 天口服，2 次/d，21 d 为一个周期）。结果显示， 在卡氏评分（Karnofskyperformance score, KPS）较高的亚组患者中，吉西他滨联合卡培他滨化疗组较单药组有更高的中位生存期（10.1 个月比7.4 个月，P=0.014）， 这一方案是临床少见的吉西他滨联合化疗与单药化疗相比中位生存期出现显著差异者， 表明吉西他滨联合卡培他滨治疗进展期胰腺癌具有相当大的研究价值。     八、多西他赛和伊立替康     一项针对37 例患者的多西他赛（35 mg/m*2）联合伊立替康（50 mg/m*2）方案的Ⅱ期临床试验取得了较好的疗效[25]。多西他赛和伊立替康均为1 次/周， 静脉输注30 min 以上，连用4 周休1 周，5 周为一个周期。这一治疗方案有效率为27%，无进展生存期为5.4 个月，中位生存期为9.4 个月，1 年生存率为43%；显示多西他赛联合伊立替康治疗进展期胰腺癌有较好的发展前景。     九、吉西他滨、多西他赛和卡培他滨（GTX 方案）Fine 等对35 例已发生转移的胰腺癌患者使用GTX 方案化疗。吉西他滨750 mg/m*2，第4、11 天静脉注射，多西他赛30 mg/m*2， 第4、11 天静脉注射， 卡培他滨750 mg/m*2，第4～11 天口服，2 次/d；用药2 周休1 周，3 周为一个周期。结果有效率为29%，31%患者病情稳定； 治疗转移灶的有效率为40%， 其中9%为完全缓解； 中位无进展生存期为6.3 个月，中位生存期为11.2 个月，1 年生存率为43%，2 年生存率为20%。数据显示GTX 方案对已发生转移的进展期胰腺癌患者疗效较好，这一联合化疗方案有较大潜力，有待于Ⅲ期临床试验继续研究。     新辅助放射治疗、化疗     术前辅助性放射治疗联合化疗（放化疗）又称为新辅助放化疗，肿瘤局部可受到抑制，从而提高肿瘤的切除率，并改善患者的全身症状，延长生存时间。新辅助放化疗在乳腺癌及消化道肿瘤如食管癌、胃癌和结肠直肠癌中已广泛应用，近年对于进展期胰腺癌的新辅助放化疗也在不断发展。Aristu 等对47 例无法直接手术根治的胰腺癌患者进行术前放化疗。放疗剂量为45 Gy；化疗方案可单药或联合化疗，如顺铂加5-FU 加紫杉醇、顺铂加5-FU（长期持续输注法）及吉西他滨加多西他赛。12 例（26%）患者放化疗后，转归为肿瘤可手术切除者行胰十二指肠联合切除术。术后3年的生存率为48%，中位生存期为23 个月，该较为理想的结果表明新辅助放化疗在进展期胰腺癌中是可行的。     Mornex 等的新辅助放化疗方案为5 周内放疗总剂量为50 Gy，化疗方案为5-FU [300 mg/（m*2?d）,5 d/周，持续5周]加顺铂[20 mg/（m*2?d），第1～5 天及第29～33 天使用]，然后选择肿瘤无进展的患者进行手术治疗。总共41 例患者中有38 例接受放疗（≥47 Gy），30 例接受化疗（≥计划剂量的75%）。26 例患者接受了手术切除治疗；5 例患者于术前、10例于开腹后发现肿瘤转移， 故未接受手术治疗；1 例患者手术中死亡； 在40 例可评估的患者中，27 例取得了较好的疗效。但也发现在术前放化疗的同时部分肿瘤仍在进展，表明新辅助放化疗中的方案仍需不断改进， 包括挑选更为有效的化疗药物及采用新型放疗技术。分子靶向治疗分子靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞间存在分子生物学差异，通过作用于肿瘤细胞特定的分子靶点，采用封闭受体、阻断信号转导通路、抑制肿瘤新生血管生成等方法,特异性地抑制肿瘤细胞增殖，促进其凋亡,因其特异性作用于靶点，故比传统化疗具更高的选择性，毒副反应更小。     目前， 胰腺癌新的潜在靶点包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管生长因子受体(VEGFR)、环氧化酶(COX)-2、法尼基蛋白转移酶、信号转导通路、生长抑素受体等。相应的药物包括EGFR 抑制剂[西妥昔单抗（cetuximab）、马妥珠单抗（matuzumab）、小分子厄洛替尼（erlotinib）、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib）]、VEGFR/血管发生抑制剂[贝伐单抗（bevacizumab）]、细胞外基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂[小分子马立马司他（marimastat）、坦诺司他（tanomastat）]、COX-2 抑制剂[塞来昔布（celecoxib）]、法尼基蛋白转移酶抑制剂[小分子替匹法尼（tipifarnib）]、信号转导通路中的MEK1/MEK2 特异性抑制剂等。已完成的针对进展期胰腺癌的临床Ⅲ期试验表明，与吉西他滨单药治疗相比较，单用西妥昔单抗、贝伐单抗、马立马司他和坦诺司他对进展期胰腺癌患者总体生存期无改善。目前已完成马立马司他、坦诺司他、替匹法尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、贝伐单抗与吉西他滨、5-FU、奥沙利铂或卡培他滨的联合化疗临床Ⅱ期试验，部分进入临床Ⅲ期试验。     替匹法尼是靶向法尼基转移酶的非硫基、非多肽杂家族小分子抑制剂，能抑制肿瘤细胞的发育。van Cutsem 等进行吉西他滨（1 000 mg/m*2,1 次/周，连用7 周休1 周后改为连用3 周休1 周，4 周为一个周期）联合替匹法尼（200 mg 口服， 2 次/d）的Ⅲ期临床试验。结果表明，这一联合治疗方案的毒性属可接受范围， 但对于中位生存期及1 年生存率的影响与吉西他滨联合安慰剂组相比无显著差异。在胰腺肿瘤中，COX-2 通常呈过度表达， 这与炎症反应、肿瘤生成及肿瘤血管形成相关。Dragovich 等对25 例胰腺癌患者进行吉西他滨（1 000 mg/m*2,1 次/周，连用7 周）联合COX-2 抑制剂塞来昔布（400 mg/m*2 口服， 2 次/d）的Ⅱ期临床试验。结果4 例（16%）患者出现部分缓解，7 例（28%）病情稳定，1 年生存率为15%， 并未达到所期望的疗效。另外，出现了3～4 级血液毒性反应,包括粒细胞减少（32%）和贫血（20%）。     在胰腺癌组织中，人体表皮生长因子受体(HER1)/EGFR异常激活或突变，造成组织细胞恶性增殖及肿瘤血管形成。2005 年11 月，FDA 批准将吉西他滨联合HER1/EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)厄洛替尼作为抗胰腺癌一线用药。Moore等将吉西他滨联合厄洛替尼治疗用于进展期胰腺癌患者，该方案为吉西他滨1 000 mg/m*2，1 次/周， 连用7～8 周后1次/周,并口服厄洛替尼100 mg/d，直至病情恶化或毒性无法耐受而停止化疗。这一联合方案与吉西他滨单药治疗相比，中位生存期延长（6.24 个月比5.91 个月，P= 0.038）；1 年生存率增加（23%比17%，P=0.028）。拉帕替尼是另一种小分子TKIs， 可有效抑制HER1 与HER2 形成的异源二聚体或HER2 与HER3 形成的异源二聚体，而这两种二聚体对肿瘤的发生极为重要。因此，拉帕替尼联合吉西他滨或厄洛替尼治疗在理论上更具优势，Safran 等已完成拉帕替尼联合吉西他滨的Ⅰ期临床试验，并将开始Ⅱ期临床实验。总而言之，对于进展期胰腺癌，靶向治疗在理论上具有良好的应用前景， 但在临床上仍然有待于进一步观察和不断完善。     结语与展望     胰腺癌是目前临床上最为棘手的肿瘤之一， 由于起病隐匿，进展极快，所以在明确诊断时多已为进展期或发生远处转移，早期发现并手术根治在目前可能性极低。化疗药物的使用是现今临床上治疗进展期胰腺癌的主要手段， 吉西他滨的一线使用提高了化疗的有效率， 改善了患者的生活质量并延长了生存期。但由于经过体内代谢和胰腺癌本身存在缺乏血供的特性等诸多原因， 临床化疗的研究进展较为缓慢，不论是改变用药方式、调整剂量或联合用药，疗效的改善均不够显著。近期，卡培他滨联合吉西他滨的使用显示了较好疗效，而多西他赛、伊立替康等药物的使用也可作进一步研究，以提高临床上对于进展期胰腺癌的疗效。为了增加手术切除的可能性，采用新辅助放化疗是必不可少的，相信随着化疗药物的不断发展、疗效的不断提高，新辅助放化疗也会起到越来越重要的作用。