[摘要]　

目的:研究调查北京肿瘤医院宁养院15例晚期重度癌痛伴爆发性疼痛(简称:爆发痛)患者,回顾观察宁养院在控制慢性癌痛、减少爆发痛处理的合理性,为规范化疼痛治坪捅宁养院2007年9月至2007年12月开始治疗,并于2007年12月至2008年3月期间死亡的病例中的晚期癌痛伴爆发痛,且使用阿片类药物超过6周、病程记录完整的全部患者15例,对患者镇痛药物使用和爆发痛控制方法进行分析。对患者疼痛控制情况、爆发痛次数、爆发痛强度(用VAS评分)以及爆发痛控制药物使用方法进行评价。结果:经过宁养院镇痛治疗后患者VAS疼痛评分显著下降,爆发痛次数显著减少;多数患者(11/15)为复合性痛;疼痛处理中普遍使用了辅助药物及个体化使用了强阿片类药物,并以即释吗啡控制爆发痛。结论:对晚期癌痛伴爆发痛患者按照WHO三阶梯止痛原则实施综合性个体化的止痛方案,可以控制慢性癌痛,有效减少爆发痛次数。    

爆发性疼痛(简称:爆发痛)是癌痛患者经常面临的临床问题,目前所公认的爆发痛定义是:在用阿片类药物治疗的癌痛患者持续痛(persistent pain)的基础上,所出现的短暂而剧烈的疼痛。以往的研究表明,肿瘤患者中爆发痛的总体发生率为65%左右[1]。北京肿瘤医院宁养院是李嘉诚基金会全国宁养服务计划所建立的一个专门从事癌症患者疼痛控制的临终关怀机构,处理疼痛是日常工作的重要内容。宁养院是否能够坚持按照WHO三阶梯镇痛的原则规范化用药并不断完善爆发痛的处理方法是本次回顾研究的主要目的。

1 资料来源与方法

1·1 资料来源

选取北京肿瘤医院宁养院2007年9月-2007年12月开始服务并于2007年12月-2008年3月期间死亡的病例中晚期重度癌痛伴爆发痛的所有符合条件患者15例病历资料。选择标准:重度疼痛伴爆发痛的患者,使用阿片类药物超过6周,病程记录完整的已经死亡的患者。

对患者死亡前疼痛控制情况、视觉模拟(visual analog scale,VAS)疼痛评分(0-10分)、爆发痛次数、强度(用VAS疼痛评分)以及爆发痛控制药物使用方法进行评价[2]。评估是否能够完全按照WHO三阶梯镇痛原则随疼痛程度、爆发痛次数及VAS评分进行调整药物剂量和种类,并个体化处理患者实际问题,及时调整用药计划等,了解患者每日爆发痛次数,超过3次者认为镇痛效果差。VAS评分在1-4分为轻度痛、5-6分为中度痛、7-10分为重度痛。本调查中所有患者均选择重度疼痛者。

年龄和病程(开始记录到死亡时间)用-x±s表示,采用一般描述性统计。

2 结果

2·1 病例基本情况

 2·1·1 一般情况

共15例病人,年龄31 -79(58·8±s13·4) a;其中男7例,女8例;患病种类:肺癌5例、胰腺癌3例、盆腔肉瘤2例、肝癌、胆囊癌、卵巢癌、膀胱癌、口腔癌各1例;从开始记录到死亡时间为6-18(11±s3·8)周;疼痛程度均为重度,VAS值均大于7,爆发痛发作时均使用即释吗啡补救。

将疼痛分为内脏痛、躯体痛、骨痛和神经痛4类;其中单一疼痛患者4例,复合疼痛患者11例(存在两种疼痛者6例、3种疼痛者5例)。每个病人的疼痛类型统计见表1。

2·1·3 患者用药情况阿片类药物使用情况见表2。

其中:一位患者由于使用芬太尼透皮贴剂时增加剂量(加至400μg·h-1)爆发痛次数不减少,考虑为镇痛效果不明显而换用缓释吗啡每12 h 70 mg,因不能口服(po)而采取直肠给药方式,疼痛缓解;另一患者因不能进食从缓释吗啡每12 h 60mg换用为芬太尼透皮贴剂75μg·h-1,后加量至125μg·h-1疼痛控制稳定。所有患者爆发痛均使用盐酸吗啡即释片按照每次剂量为日吗啡总量(其他强阿片类药物均转换成吗啡剂量)的1/10-1/6量控制。

其他辅助类药物使用情况见表3。共有5例患者未用辅助药物,单加一种辅助药物者有3例,合用两种辅助药物的有5例,合用3种和4种的各1例。

所有患者经治疗VAS疼痛评分均可控制在3分以下;爆发痛使用合理剂量的即释吗啡均可控制;大多数(12例)患者爆发痛次数控制在0-3次·d-1,只有No·8患者爆发痛4-6次·d-1、No·9患者爆发痛4次·d-1。提示使用缓释强阿片类药物配合辅助止痛药,并用即释吗啡处理爆发痛可以取得比较满意的疼痛控制。

3 讨论

3·1 关于爆发痛

肿瘤患者中的疼痛及爆发痛正日益受到临床医师的重视,成为癌痛管理中的研究热点。爆发性疼痛是在慢性疼痛的基础上突发的剧痛,大多数患者的爆发痛发作无规律性。2005美国疼痛学会指南[3]以及EAPC(欧洲姑息治疗学会)[4]推荐的全面疼痛评估包括:发作频度、每次发作持续时间、疼痛强度、疼痛诱因、以前和目前对基础痛(持续性痛)的治疗及其效果。疼痛评估还应该包括推测的病理生理以及疼痛综合征的病因。这样我们就会对患者的疼痛有更明确的认识并给予相应的处理。

药物治疗能有效控制基础持续性疼痛并缓解爆发痛。强阿片类药物在治疗爆发痛方面效果满意,本次研究的结果也证实了这一点。通常可采用阿片类药物控/缓释剂型治疗持续性疼痛,用相同的即释阿片类药物治疗爆发痛。由于客观原因的限制,临床医生很难同时拥有所有种类的缓释和即释药物并同种搭配使用。

我们使用盐酸吗啡即释片作为爆发痛的补救用药是基于对于阿片类药物之间剂量相互转换的了解而实现的。单次补救剂量的计算是按照每日缓释剂量的1/10-1/6得到的,如果使用效果不好,应尽快再给单次补救量的一半进行弥补,直到爆发痛控制为止。记录每日的补救剂量和补救次数,我们会得到吗啡滴定的结果,并应尽快换算成相应缓释剂量加入每日缓释剂量中[2]。除即释吗啡作为治疗癌症爆发痛的常用药物外,国外新上市的用于爆发痛的药物还有新一代剂型芬太尼口腔泡腾片( fentanyl effervescent buccaltablets,FEBT, FENTORATM),该剂型已于2006年9月在美国上市用于肿瘤爆发痛患者的治疗。FENTORATM结合了一种新型药物释放平台-OraVescent技术,该技术使药物在口腔内产生泡腾反应,提高芬太尼的经口腔粘膜吸收的速度与程度可在口含后10-15 min发挥止痛作用[5]。

美国疼痛学会推荐疼痛的治疗有4个基本的方法[3]:去除疼痛的来源;改变中枢对疼痛的感受;改变疼痛向中枢的传导;阻断疼痛向中枢传导的路径。药物治疗是针对前3个方法的,这也是大多数中到重度疼痛患者治疗的基础[6-7]。疼痛患者常用的止痛药物一般分为下面几大类: (1)非甾类抗炎药:代表药物有布洛芬(spansulecapsul)缓释胶囊、扶他林(diclofenac)片、西乐葆(celebrex)胶囊、对乙酰氨基酚(paracetamol)片、氯诺昔康( lornoxicam)片、吲哚美辛( indometacin)缓释片和栓剂等。(2)中效麻醉性镇痛药:包括弱阿片类,如磷酸可待因(codeine)缓释片、盐酸丁丙诺啡(buprenorphine)舌下片,以及盐酸曲马多(tramadol)片、布桂嗪(强痛定, bucinperazine)片等非弱阿片类。(3)强效麻醉性镇痛药:即释吗啡(morphine)片、缓释硫酸吗啡(美施康定,morphine)片、缓释盐酸吗啡(美菲康,morphine)片、羟考酮(奥施康定, oxycontin)控释片、芬太尼(多瑞吉, fentanyl)透皮贴剂、盐酸美沙酮(methadone)片等。(4)对神经病变性疼痛抑制神经递质产生:抗抑郁药:盐酸阿米替林(amitriptyline)片等。抗惊厥药:卡马西平(carbamazepine)片、加巴喷丁(gabapentin)胶囊、苯妥英钠(dilantin)片等。   癌痛的发生往往是复合性痛,按照WHO的镇痛原则,推荐合并使用非阿片类镇痛药和抗抑郁药等辅助止痛药物[2];本次研究也证明了合用辅助药物给单用强阿片类止痛效果不好的患者带来了益处:爆发痛的发作次数减少。

曲马朵是人工合成的中枢性镇痛药,对阿片μ、κ及δ受体均有较弱的亲和力和低选择性,其镇痛作用部分系与脑内或脊髓内阿片受体结合而产生[8];既往认为其作用与强阿片类接近,属于“弱阿片”类,故不建议与强阿片类合用。但有人证明它还能通过抑制神经元突触的5-羟色胺、去甲肾上腺素转运及神经元外介质浓度,影响痛觉传递而产生镇痛效果[9],其与强阿片类同时应用往往能提高疗效。我们通过临床观察也证明曲马朵是一种安全可靠的且依赖性潜力较低的辅助镇痛药物。因此在宁养院经常使用曲马朵等辅助药物与强阿片类合用缓解疼痛,取得了不错的效果。

本调查中两例疼痛控制较差患者的个案分析如下:No·8患者使用芬太尼150μg·h-1,相当于每日吗啡300 mg,其补救剂量应当在每次30-50 mg吗啡之间,但其用即释吗啡25 mg补救有效,提示患者对芬太尼敏感差,根据个体化原则应考虑换用缓释吗啡每12 h左右90-120 mg剂量以减少爆发痛。如果效果不满意可以考虑选择性使用其他辅助药物。

No·9患者使用缓释吗啡每12 h 150 mg,爆发痛用即释吗啡每次40 mg,每日次数多于3次,且已经使用了部分辅助药物(非甾类+卡马西平),提示其缓释吗啡剂量不足,应当按照吗啡滴定的原则增加缓释吗啡剂量至每12 h左右210 mg,以减少爆发痛的次数。

根据《癌症三阶梯止痛指导原则》,个体化止痛是十分重要的原则之一[2]。对于部分患者应根据他们对于不同药物的个体差异选择止痛药物以达到最佳的镇痛效果。因此,不同强阿片药物之间的相互转换、替换应该成为我们控制疼痛的有力武器之一。本研究中就出现了药物相互转换、替换成功的实例,也有少量不足之处(一位患者需要转换、替换而未能做)需改进。根据患者的需要及时滴定并调整药物剂量,也是个体化原则的另一表现形式。但从本次回顾性研究结果来看,真正做到这一点我们还需要不断的努力,并不是所有患者疼痛有办法控制了就可以放松,我们还要精益求精,把患者生活质量放在首位。有两位患者出现爆发痛次数多的问题就足以说明我们的工作还存在不仔细之处,应当尽力使我们的工作更加规范。

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[5]   PortenoyRK, TaylorD, Messina J, et a.l A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet for breakthrough pain in opioid-treated patientswith cancer [J]. Clin J Pain, 2006, 22(9): 805-811

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