诺华公司研制生产的慢性髓性白血病(CML)治疗药物达希纳在中国正式上市。2009年11月20-22日,诺华公司先后在广州、上海和北京举办了达希纳上市会。此次会议云集众多国内外知名专家, 作为第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),伊马替尼是治疗CML历史上的一个里程碑药物,是靶向治疗成功的典范。但IRIS研究5年随访结果显示:慢性期(CP)患者中15%对伊马替尼耐药,4.2% 对伊马替尼不耐受。对于CP或加速期(AP)CML患者,伊马替尼耐药大多数是由Bcr-Abl融合基因重新激活引起,仅10%可能是由其他遗传学或分子学事件所致。可见,Bcr-Abl融合基因是CML的确切病因及关键驱动因素。能够更强效、精准抑制Bcr-Abl融合基因将是新一代酪氨酸激酶抑制剂治疗伊马替尼耐药或不能耐受CML患者成功的关键。 尼洛替尼在伊马替尼的基础上有所改进,优化了与ATP结构域的结合,可克服对伊马替尼耐药的基因突变。与伊马替尼相比,尼洛替尼与Abl结构域结合更容易、更紧密,可通过亲脂性相互作用,改善与辅助结合口袋的匹配性,使其对点突变的敏感性下降。尼洛替尼能优先靶向抑制Bcr-Abl融合基因,诱导细胞凋亡,体外研究显示,尼洛替尼靶向抑制能力是伊马替尼的20~50倍,对导致伊马替尼耐药的33种常见突变中32种(除T315I基因突变)都能有效抑制(图)。而且在一定浓度范围内(<3000 nM),尼洛替尼对其他可评估的激酶无显著影响,具有更好的安全性。 图 尼洛替尼对已知BCR-ABL激酶结构域突变的抑制能力 尼洛替尼全球注册临床研究(A2101研究) 欧洲血液病学会(EHA)2009年会上公布的数项尼洛替尼治疗CML的研究证实了尼洛替尼的临床获益。一项随访24个月的Ⅱ期临床研究显示:尼洛替尼400 mg,2次/日可迅速使伊马替尼耐药或不耐受的CP或AP患者获得缓解(表1);且缓解持续时间长,各有78%和83%的CP患者维持主要细胞遗传学缓解(MCyR)或完全细胞遗传学缓解(CCyR)达24个月;获得CCyR的AP患者也有70%维持CCyR达24个月。CP及AP患者估算的24个月总生存率(OS)为88%和67%。基于尼洛替尼迅速、持久的疗效,显著的OS改善,CML患者经过合理治疗可获得长期生存,甚至实现由恶性疾病向慢性病的转变。
尼洛替尼ENACT研究 ENACT研究是一项扩大入组、开放性、多中心非随机研究,旨在探讨尼洛替尼在较大样本CML患者群中使用的安全性,同时为临床需要尼洛替尼治疗的伊马替尼耐药或不耐受患者提供用药途径。该研究在42个国家375个研究中心共纳入1793例CML成人患者。 通过对ENACT研究中国人群的药代动力学分析,并与其他相关研究中高加索人群比较发现,尼洛替尼400 mg,2次/日的给药方式在中国人群和高加索人群具有相似的药代动力学特征。 来自澳大利亚的Copeman教授介绍了CML的治疗策略,为临床上伊马替尼和第二代TKI的合理用药提供了治疗规范。根据2009年欧洲白血病网络(ELN)最新版治疗指南,一线伊马替尼标准剂量400 mg/d治疗后将患者分为最佳疗效、疗效不佳、治疗失败和需要警惕(具体见表2)。 疗效不佳治疗策略 ——增加伊马替尼剂量 ——换用尼洛替尼 另外, 从伊马替尼换用尼洛替尼二线治疗的指征还包括如下情况: |
第二代酪氨酸激酶抑制剂—伊马替尼耐药或不能耐受患者的新选择简介:
诺华公司研制生产的慢性髓性白血病(CML)治疗药物达希纳在中国正式上市。2009年11月20-22日,诺华公司先后在广州、上海和北京举办了达希纳上市会。此次会议云集众多国内外知名专家, 还特别邀请了澳大利 ... 责任编辑:admin |
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