诺华公司研制生产的慢性髓性白血病（CML）治疗药物达希纳在中国正式上市。2009年11月20-22日，诺华公司先后在广州、上海和北京举办了达希纳上市会。此次会议云集众多国内外知名专家,
还特别邀请了澳大利亚Northern BeachesCancerService的迈克尔·科普曼（Michael Copeman）教授和西班牙巴塞罗那Hospital Clinic血液科的弗朗西斯科·塞万提斯（Francisco Cervantes）教授分别就尼洛替尼的作用机制、全球注册临床研究和ENACT研究内容解读、及当前CML 治疗策略等热点话题做出精彩演讲和深入研讨。
　
强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂　

作为第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），伊马替尼是治疗CML历史上的一个里程碑药物，是靶向治疗成功的典范。但IRIS研究5年随访结果显示：慢性期（CP）患者中15%对伊马替尼耐药，4.2% 对伊马替尼不耐受。对于CP或加速期（AP）CML患者，伊马替尼耐药大多数是由Bcr-Abl融合基因重新激活引起，仅10%可能是由其他遗传学或分子学事件所致。可见，Bcr-Abl融合基因是CML的确切病因及关键驱动因素。能够更强效、精准抑制Bcr-Abl融合基因将是新一代酪氨酸激酶抑制剂治疗伊马替尼耐药或不能耐受CML患者成功的关键。　

尼洛替尼在伊马替尼的基础上有所改进，优化了与ATP结构域的结合，可克服对伊马替尼耐药的基因突变。与伊马替尼相比，尼洛替尼与Abl结构域结合更容易、更紧密，可通过亲脂性相互作用，改善与辅助结合口袋的匹配性，使其对点突变的敏感性下降。尼洛替尼能优先靶向抑制Bcr-Abl融合基因，诱导细胞凋亡，体外研究显示，尼洛替尼靶向抑制能力是伊马替尼的20~50倍，对导致伊马替尼耐药的33种常见突变中32种（除T315I基因突变）都能有效抑制（图）。而且在一定浓度范围内（<3000 nM），尼洛替尼对其他可评估的激酶无显著影响，具有更好的安全性。

  图 尼洛替尼对已知BCR-ABL激酶结构域突变的抑制能力

尼洛替尼全球注册临床研究（A2101研究）　

 欧洲血液病学会（EHA）2009年会上公布的数项尼洛替尼治疗CML的研究证实了尼洛替尼的临床获益。一项随访24个月的Ⅱ期临床研究显示：尼洛替尼400 mg，2次/日可迅速使伊马替尼耐药或不耐受的CP或AP患者获得缓解（表1）；且缓解持续时间长，各有78%和83%的CP患者维持主要细胞遗传学缓解（MCyR）或完全细胞遗传学缓解（CCyR）达24个月；获得CCyR的AP患者也有70%维持CCyR达24个月。CP及AP患者估算的24个月总生存率（OS）为88%和67%。基于尼洛替尼迅速、持久的疗效，显著的OS改善，CML患者经过合理治疗可获得长期生存，甚至实现由恶性疾病向慢性病的转变。

表1 对伊马替尼耐药或不耐受的CML-CP或AP患者经尼洛替尼治疗可迅速获得缓解

尼洛替尼ENACT研究　

ENACT研究是一项扩大入组、开放性、多中心非随机研究，旨在探讨尼洛替尼在较大样本CML患者群中使用的安全性，同时为临床需要尼洛替尼治疗的伊马替尼耐药或不耐受患者提供用药途径。该研究在42个国家375个研究中心共纳入1793例CML成人患者。
　
中国患者的药代动力学　

通过对ENACT研究中国人群的药代动力学分析，并与其他相关研究中高加索人群比较发现，尼洛替尼400 mg，2次/日的给药方式在中国人群和高加索人群具有相似的药代动力学特征。
　
中国亚组与总体人群疗效比较　
中国亚组患者继续接受治疗的比例与总体人群相似，获得血液学缓解（HR）、完全血液学缓解（CHR）、MCyR的患者比例在两组人群中相似。而且，在全部级别和3/4级不良事件，死亡或其他严重的、有临床意义的不良事件方面，中国亚组和总体人群一致。
　
ENACT研究中得出的尼洛替尼的安全性和有效性结果与全球注册研究相似，在治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML患者中具有良好的耐受性。其中对117例中国人群的安全性和有效性分析，显示与总体人群一致。
　
CML的治疗策略　

来自澳大利亚的Copeman教授介绍了CML的治疗策略，为临床上伊马替尼和第二代TKI的合理用药提供了治疗规范。根据2009年欧洲白血病网络（ELN）最新版治疗指南，一线伊马替尼标准剂量400 mg/d治疗后将患者分为最佳疗效、疗效不佳、治疗失败和需要警惕（具体见表2）。

　
表2 慢性期CML患者伊马替尼400 mg/d治疗疗效判定

疗效不佳治疗策略　

——增加伊马替尼剂量　
伊马替尼400mg/d疗效不佳的原因包括治疗依从性不好、胃肠道吸收减少（如腹痛或腹泻）、结合的蛋白发生改变（α酸-1糖蛋白增高）、CML细胞摄取减少、与突变的Bcr-Abl融合基因结合减少或e1a2突变型Bcr-Abl融合基因、CML细胞药物外排加速（高ABCB1或ABCG2）、肝代谢加速（同时服用CYP3A4诱导剂）以及胆汁排泄加速（高ABCB1或ABCG2）。
　
通过进行伊马替尼血药浓度检测，能更好地判断患者对伊马替尼的治疗反应。随后采用适当的治疗策略——增加伊马替尼剂量, 使患者获得有效治疗反应。
　
治疗失败治疗策略　

——换用尼洛替尼　
根据ELN最新治疗指南，伊马替尼400mg/d治疗失败定义为：3个月未获得CHR，6个月未获得任何CyR，12个月未获得PCyR，18个月未获得CCyR，或在任何时间段,丢失之前的CHR，CCyR或者出现突变。这些患者应换用尼洛替尼治疗。　

另外, 从伊马替尼换用尼洛替尼二线治疗的指征还包括如下情况：
　
       1.持续存在的非血液学毒性反应，经调整伊马替尼治疗剂量无效；　
       2.治疗反应丧失或定量PCR持续增高；在这种情况下，有75%的患者可能出现耐药性Bcr-Abl融合基因突变。
　
       Bcr-Abl融合基因是CML的确切病因和关键驱动因素，对伊马替尼耐药CML仍然是关键的治疗靶点。尼洛替尼对Bcr-Abl融合基因有高度特异性，能够克服大多数对伊马替尼耐药的Bcr-Abl融合基因突变（T315I除外），提高患者的反应率，使患者快速获得更高的CCyR、MMR和CMR率，实现了CML患者尚未满足的治疗需求。尼洛替尼为伊马替尼耐药或不能耐受的CML患者提供了一种新的治疗选择，可以使患者重新获得满意的疗效。