随着对IBD患者肠粘膜免疫病理学深入研究，临床上逐步开展了靶向生物免疫治疗，一些生物制剂已经在临床上应用，并显示出良好疗效，给IBD患者临床治疗带来了新的曙光。

   
    炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括克罗恩病(Crohn’ s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），是发生在胃肠道的慢性炎症性疾病。CD主要病理学特征为整个肠壁粘膜组织肉芽肿性炎症，多发生在回肠末端和升结肠，也可发生在口腔、食管、胃和肛门区。其临床表现主要有腹痛、腹泻、便血、以及全身系统性表现如体重下降、发热、疲倦。部分患者还会出现肠管狭窄和瘘管形成。约50%以上伴随有肠管狭窄、瘘管或脓肿形成，以及内科保守治疗无效的CD患者，需要接受手术治疗。而UC病变主要累及结肠，粘膜层和粘膜下层呈连续性炎症和溃疡。临床症状与CD非常接近，但无瘘管形成。尽管手术切除可以治愈UC，但CD患者的瘘管形成、顽固性出血和腹痛症状却很难得到有效治疗。

    IBD发病病因至今仍不清楚，研究发现肠粘膜组织内固有性和获得性免疫应答异常是引起IBD发生的重要因素（刘占举，2009）。肠上皮细胞、潘氏细胞和肠粘膜组织内的免疫细胞表达TLR和Nod2分子，不断地“监视”肠道细菌感染，识别病原微生物抗原决定簇，引起肠粘膜组织内先天性免疫应答。在炎症肠粘膜组织内有大量激活的T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞浸润，分泌高水平的促炎症细胞因子（如TNF-α），表达高水平的细胞因子受体、趋化因子受体（如CCR5）、整合素（如α4β1、α4β7）等，而肠粘膜组织内毛细血管内皮细胞表达高水平的趋化因子等，这些分子间的相互作用诱导血液循环中的白细胞向组织间移动、归巢、浸润，促使肠粘膜炎症损伤。

    近年来，随着对IBD患者肠粘膜免疫病理学深入研究，临床上已经逐步开展靶向生物免疫治疗，一些生物制剂（如抗TNF-α、α4整合素、IL-12p40单克隆抗体）已经在临床上应用，并显示出良好疗效，给IBD患者临床治疗带来了新的曙光（Yadav PK，Liu Z.2009；Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.2009）。 

     抗TNF-α生物靶向治疗

    TNF-α是促炎症细胞因子，可诱导免疫细胞增殖分化和粘附分子表达。目前临床上有3种抗TNF-α单抗治疗IBD，包括英夫利昔（infliximb）、阿达木单抗（adalimumab，或Humira）、赛妥珠单抗（certolizumab，或CDP-870）（Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.2009）。英夫利昔是一种小鼠抗人TNF-α嵌合型IgG1抗体，是首个被美国FDA批准治疗CD患者的抗TNF-α抗体。欧美医疗单位组织的多中心研究（包括ACCENT Ⅰ、ACCENT Ⅱ）显示规律的英夫利昔治疗可有效地维持病情缓解，促使肠粘膜溃疡愈合和瘘管闭合，降低患者住院时间、手术切除率和复发率，尤其对活动性、中至重度、伴有瘘管形成或糖皮质激素治疗无效者（Hanuer SB，Feagan BG，Lichtenstein GR，et al.2002；Sands BE，Anderson FH，Bernstein CN，et al.2004）。另外，临床研究显示英夫利昔对儿童CD患者也有较好的疗效。英夫利昔常规使用剂量为5 mg/kg体重，分别在第0、2、6周静脉点滴，然后每间隔8周静脉点滴一次，以预防炎症复发。英夫利昔与硫唑嘌呤联合使用进一步提高疗效，促使粘膜溃疡愈合（D’Haens G，Baert F，van Assche G，et al.2008）。后来的临床多中心研究报告（包括ACT1、ACT2）显示infliximab对一些中至重度活动性UC患者也有良好疗效，降低急性暴发型、糖皮质激素难治性UC患者手术切除率（Rutgeerts P，Sandborn W，Feagan BG，et al.2005；Jamerot G，Hertervig E，Friis-Liby I，et al.2005）。UC患者于第0、2、6周接受英夫利昔（5 mg/kg）治疗，然后每8周间隔接受维持治疗，54周后发现大部分患者病情得到缓解，肠粘膜炎症溃疡愈合，并能降低糖皮质激素使用量和结肠手术切除等，这些临床研究结果提示英夫利昔对活动性UC患者有一定疗效。目前英夫利昔在临床上已被用于顽固性CD、激素依赖型CD、顽固性CD伴有瘘管形成、急性重症UC、顽固性UC、IBD伴随有肠外症状（强直性脊柱炎、骶髂关节炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎）等的治疗（Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.2009）。使用英夫利昔后常见的不良反应包括诱导体内出现抗英夫利昔抗体和静脉输液反应（如头痛、头晕、恶心、注射部位皮肤刺激脸部潮红、胸痛、呼吸困难及瘙痒等）（Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.2009）。少部分患者出现再次给药后迟发性过敏/迟发性反应（包括肌肉痛和/或关节痛、伴有发热和皮疹、瘙痒、面部、手部和唇部浮肿、吞咽困难、荨麻疹、咽喉痛、头痛）、出现抗双股螺旋DNA抗体（dsDNA）、抗核抗体（ANA）、药物引起的全身反应、上呼吸道和泌尿系感染、机会菌感染（诺卡菌、巨细胞病毒、组织胞浆菌病、侵袭性肺部曲霉病）、急性结核菌感染、淋巴瘤、视神经炎、多发性运动神经元病以及药物诱导的狼疮等。

    阿达木单抗是一种完全人源化抗人TNF-α抗体（IgG1），已经在活动性CD患者中临床应用，并显示有一定临床疗效（Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.2009）。一项Ⅲ期临床多中心研究显示（Colombel JF，Sandborn WJ，Rutgerrts P，et al.2007），开始皮下注射80 mg，于第2周皮下注射40 mg，然后每周或每2周分别使用40 mg维持治疗，在第26周时发现临床缓解率分别为47%和40%；在第56周时临床缓解率分别为41%和36%，同时发现分别有23%和29%的患者不再使用糖皮质激素治疗。另有临床研究显示（Colombel JF，Sandborn WJ，Rutgerrts P，et al.2007），对英夫利昔无应答或不能耐受的中～重度325例CD患者，给予阿达木单抗治疗，4周后发现21％的病人达到临床缓解，而对照组仅7％达到临床缓解，提示阿达木单抗对部分英夫利昔治疗无效的CD患者仍显示有一定疗效。阿达木单抗耐受性较好，不良反应少，偶见皮下注射部位刺激、感染、CD病情加重等。

    赛妥珠单抗是聚乙二醇化抗TNF-α抗体片断，是人源化抗人TNF-α单克隆抗体Fab片段的重组体，连接40 kDa的聚乙二醇（PEG），以提高半衰期，它在血浆中的半衰期明显延长（达14天）。采用随机、对照临床研究，分别在第0、2、4周使用赛妥珠单抗治疗662例中至重度CD患者，然后每间隔4周治疗一次，第6周结果显示治疗组临床缓解率为37%，而对照组仅为26%；而在第26周时发现分别为22%和12%（Sandborn WJ，Feagan BG，Stoinov S，et al.2007）。另一项对668例活动性CD患者在第0、2和4周分别使用400 mg赛妥珠单抗治疗，6周后对428例（64%）有效者继续维持治疗（400 mg/ 4wk），26周后发现治疗组的临床应答率为62.8%，明显高于对照组的36.2%（Schreiber S，Khaliq-Kareemi M，Lawrance IC，et al.2007）。赛妥珠单抗临床治疗的不良反应主要是与静脉注射有关的反应，如头痛、泌尿系感染、腹痛、发热和恶心等。个别病例报道使用此抗体治疗可以导致致命的感染并发症（如真菌、结核菌、机会菌感染等）。

    目前临床上发现上述3种抗TNF-α单抗制剂对IBD患者的病情诱导缓解和维持治疗均显示良好的疗效，但仍无疗效对比研究。同时发现大剂量也不能提高临床疗效。虽然英夫利昔和硫唑嘌呤联合可以提高临床疗效，但阿达木单抗和赛妥珠单抗无联合免疫抑制剂临床报道。临床上选择何种抗TNF-α制剂应根据患者和医生的情况确定。

    选择性阻断粘附分子治疗 

    通过选择性阻断血液循环中免疫细胞表面的粘附分子与血管内皮细胞表面受体的相互作用，减少炎症细胞向组织内迁移，从而缓解慢性炎症的发生。那他珠单抗（natalizumab）是α4整合素的一种人源性IgG4单克隆抗体，通过阻断白细胞（包括淋巴细胞，单核细胞，嗜碱粒细胞和嗜酸性粒细胞）向肠粘膜组织内浸润，降低肠粘膜炎症发生（Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.2009）。多中心那他珠单抗单抗治疗CD患者Ⅲ期临床（ENACT）观察中 ，发现该药对CD有显著疗效。在ENACT-1临床研究中，724例中至重度CD患者分别在第0、4和8周接受300 mg那他珠单抗治疗，而181例患者接受安慰剂治疗，第10周后发现治疗组和对照组的临床应答率分别为56%和49%，缓解率分别为37%和30%。ENACT-2临床研究进一步评估了那他珠单抗在维持治疗中作用，对于ENACT-1研究中接受那他珠单抗治疗并得到病情缓解的339例患者，自第12周开始使用那他珠单抗维持治疗（300 mg/4wk），直到第56周，发现那他珠单抗治疗可以有效地维持病情缓解。在另一项多中心使用那他珠单抗治疗CD患者的Ⅲ期临床治疗中（Targan SR，Feagan BG，Fedorak RN，et al.2007），510例中至重度CD患者分别在第0、4和8周接受300 mg那他珠单抗治疗，发现第一次治疗有51%患者显示有临床应答，而对照组仅有37%。第8周时临床缓解率分别为48%和32%，这些临床观察提示那他珠单抗可有效缓解部分CD患者的临床表现。另一种特异性阻断α4β7整合素的单克隆抗体MLN-0002可特异性阻断肠粘膜组织内白细胞表面粘附分子MadCAM-1信号传导，特异性抑制白细胞向肠粘膜组织内浸润（Feagan BG，Greenberg GR，Wild G，et al.2005），静脉使用MLN-0002（0.5、2.0 mg/kg，第0、4周）治疗活动性UC患者，第6周时发现临床缓解率分别为33%和32%，而对照组仅为14%；内镜下观察肠粘膜炎症缓解率也显著增加。这种生物制剂通过有效抑制肠粘膜内淋巴细胞的浸润，有希望成为治疗IBD的一种有效生物制剂，尤其是对英夫利昔无效者可能作为替代治疗。

    其他生物制剂

    IL-12在CD患者肠粘膜组织中表达升高，并对Th1介导的肠粘膜炎症应答起着重要的免疫调节作用，抗IL-12/IL-23p40单抗（ABT-874、CNTO-1275）已经在一些CD患者中开展了Ⅱ期临床观察，结果显示部分CD患者病情缓解，同时该药可显著地降低肠粘膜组织内单个核淋巴靶细胞分泌IFN-γ、TNF-α和IL-12（Mannon PJ，Fuss IJ，Mayer L，et al.2004；Sandborn WJ，Feagan BG，Fedorak RN，et al.2008）。Tocilizumab是靶向阻断IL-6R信号通路，从而抑制IL-6的生物学活性，临床观察发现tocilizumab可使部分CD患者病情缓解（Ito H，Takazoe M，Fukuda Y，et al.2004）。其他一些生物制剂如抗IFN-γ和IL-2R单抗、免疫调节因子（如IL-10）以及生长因子（如GM-CSF、角化生长因子、表皮生长因子）目前正处临床研究阶段，虽然初步结果显示对IBD治疗有一定疗效，但长期疗效还有待深入观察。

    生物治疗的前景

    随着对IBD发生免疫病理学和基因学研究，以及免疫学家和生物工程人员的参与，生物免疫治疗给IBD患者带来了新的曙光。通过有关肠粘膜免疫病理学的深入了解、动物实验的开展以及临床研究的实施，将会逐步设计出高效、显效快速、使用安全、耐受性好、更加持久、无免疫原性、给药方便以及价格低廉的生物制剂，给广大IBD患者带来更多的治疗选择。