【摘要】
目的 评价甲磺司特治疗支气管哮喘的临床疗效和安全性。方法 采用随机、双盲、双模拟、阳性药平行对照的研究方法，观察39例哮喘患者，经过2周洗脱期后，19例随机接受甲磺司特治疗，20例随机接受曲尼司特治疗(疗程均为8周)的临床疗效和安全性。结果 在治疗结束时两组患者日间及夜间症状评分均显著降低，日间和夜间为缓解症状万托林的使用次数也明显减少。8周治疗结束时，两组患者的平均日间、夜间呼气峰流速(peak expiratory flow, PEF)值、第一秒用力呼气量(forced expiratory volume in 1s，FEV1)值较治疗前均有显著改善，但两组的改善情况差异无统计学意义。两组患者试验期间未发生不良事件，治疗后呼吸系统体格检查显著改善，仅有个别患者出现一过性实验室检查异常。结论 甲磺司特与曲尼司特均能减轻哮喘患者症状、减少急救使用短效β2受体激动剂用量和改善肺功能，用于治疗轻、中度哮喘临床疗效确切，不良反应少，是安全、有效的哮喘控制药物。
【关键词】 甲磺司特；支气管哮喘；曲尼司特
甲磺司特(suplatast tosilate)是一种新型选择性Th2细胞因子抑制剂，国内外研究表明它可选择性抑制辅助性T细胞、抑制淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞向血管外迁移，减轻气道嗜酸性粒细胞炎症，减少炎性介质IL4、IL5、IL13和IFNγ等的产生，降低血清组胺、嗜酸粒细胞阳离子蛋白和IgE水平；同时抑制特异性IgE抗体介导的肥大细胞脱颗粒和炎性介质释放[14]。该药目前已在国外上市并成为临床常用药物，主要用于治疗支气管哮喘、过敏性鼻炎、变应性皮炎和嗜酸粒细胞增多综合征等疾病[2,35]，也有用于治疗白癜风和丙型肝炎的报道[67]。为进一步观察该药对支气管哮喘患者的临床疗效及安全性，我们于2005年10月至2006年10月期间采用随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照方法，对39例志愿受试的支气管哮喘患者进行了临床观察。
1 对象与方法
1.1 研究对象
1.1.1 病例纳入标准
39例支气管哮喘患者均符合下列入选标准：
①年龄18～65岁，性别不限；
②按“支气管哮喘防治指南”(2003年版)诊断为轻、中度哮喘[8]；
③支气管舒张试验阳性或近1周内至少有1d呼气峰流速(peak expiratory flow, PEF)变异率≥20%；④满足下列条件之一：a：轻度患者过去1月内未使用除短效β2受体激动剂以外的其他哮喘治疗药物；b：轻、中度患者过去4周内规律使用吸入激素剂量不变，且每日用量≤1000μg丙酸倍氯米松或等效剂量其他吸入激素；
⑤志愿受试者均签署知情同意书；
⑥2周筛选期内症状评分≥2分。
1.1.2 病例排除标准
①试验前4周内使用全身糖皮质激素或成分不明的复方抗哮喘药物；
②试验前2周内使用白三烯调节剂或茶碱类药物；
③试验前1周内使用长效β2受体激动剂、长效抗胆碱能药物；
④除短效β2受体激动剂外，近两周内改变哮喘用药种类和剂量；
⑤合并呼吸道感染或病情加重不能继续参加试验。
1.2 分组与给药方法
受试者经过2周筛选期，按1∶1随机进入试验组、对照组。
①试验组：每次口服甲磺司特颗粒2袋(由重庆人本药物研究院提供，规格：50mg/袋，批号：050801)和外形与曲尼司特相同的安慰剂胶囊1粒，3次/d。
②对照组：每次口服曲尼司特胶囊1粒(由中国药科大学制药有限公司提供，规格：100mg/粒，批号：050701)和外形与甲磺司特相同的安慰剂颗粒2袋，3次/d。疗程均为8周。已使用吸入激素治疗的吸入激素剂量不变，研究期间根据病情酌情吸入短效β2受体激动剂万托林(Ventolin)。
1.3 临床疗效及安全性评估
试验期间患者正确填写日记卡，包括日间、夜间症状评分和万托林使用喷数，并进行昼夜PEF测定[9]。试验期间记录不良事件和合并用药，每2周进行口咽部检查、体格检查(记录正常和异常情况)，并进行肺功能检查(德国JAEGER公司肺功能仪)，治疗前后检查血常规、肝肾功、尿常规和心电图[9]。根据日间和夜间症状评分、急救使用万托林的情况以及肺功能评价临床疗效。依据不良事件、体格检查和实验室检查异常进行安全性评价。
日间症状评分标准：0分，无哮喘症状；1分，白天有一次短暂哮喘症状；2分，白天有2次或2次以上短暂哮喘症状；3分，白天大部分时间有症状，但不影响日常活动；4分，白天大部分时间有症状，且影响日常活动；5分，症状严重不能工作，日常活动明显受限。
夜间症状评分标准：0分，夜间无症状；1分，夜间憋醒一次或早晨憋醒；2分，夜间憋醒2～3次；3分，夜间憋醒多于3次或大部分时间不能入睡；4分，症状严重，根本不能入睡。
口咽部检查分为正常和异常；肺部检查哮鸣音和湿罗音，分为无、偶闻、散在和满布；全身其余各系统检查分为正常和异常。
1.4 统计学处理
采用SPSS 12.0统计软件进行数据处理。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，症状评分等指标用率表示，采用Wilcoxon符号秩和检验和配对秩和检验。所有的统计学检验均采用双侧检验，检验水准α=0.05。
2 结 果
2.1 研究样本的可比性分析
治疗前两组患者的一般人口学资料包括年龄、性别、体重指数(body mass index, BMI)等,以及吸烟史、病程、肺功能可逆性、特应性疾病、体格检查、合并用药等无统计学差异(P>0.05)，均衡可比。
2.2 临床疗效评估
2.2.1 夜间和日间症状评分及缓解症状的万托林喷数
治疗前，两组患者平均夜间症状和日间症状评分无统计学差异(P>0.05)。治疗8周后，试验组和对照组平均夜间症状和日间症状评分显著下降(P<0.05)，但两组患者的平均夜间症状和日间症状评分组间无统计学差异(P>0.05，表1)。
治疗前，试验组和对照组夜间和日间万托林的使用情况差异无统计学意义(P>0.05)。治疗期间两组患者使用万托林的次数逐渐减少，未使用万托林的患者逐渐增加，治疗结束时患者万托林使用次数明显减少(P<0.05)，两组改善情况差异无统计学意义(P>0.05，表1)。表1 两组患者治疗前后平均夜间症状和日间症状评分和缓解症状的万托林喷数（略）
2.2.2 肺功能评估
治疗前，两组患者清晨和夜间PEF值、第一秒用力呼气量(forced expiratory volume in 1s, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)值无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。治疗2周时两组患者清晨和夜间平均PEF、FEV1、FVC值得到改善，并在后续的治疗中持续改善。8周治疗结束时，试验组和对照组清晨和夜间平均PEF、FEV1值均较治疗前有显著改善(P<0.05)，两组改善情况比较组间无统计学差异(P>0.05)。两组治疗前后FVC改善情况组内及组间比较均无统计学差异(P>0.05)，结果见表2。表2 两组患者治疗前后肺功能的比较（略）
2.3 安全性评估
2.3.1 不良事件
39例患者均纳入安全性分析，甲磺司特组与曲尼司特组均未发生不良事件。3例曲尼司特组患者因胃部不适合并使用消化系统药物，未影响研究方案实施。
2.3.2 体格检查
查体结果表明两组患者治疗前后血压、心率无明显变化(P>0.05)，口咽部检查治疗前后均未见异常，两组比较无统计学差异(P>0.05)。呼吸系统检查异常者在试验组治疗前后分别为30.6%和12.6%；在对照组分别为29.7%和16.2%。两组患者肺部哮鸣音、湿罗音的改变治疗前后有统计学差异(P<0.05)，但两组间变化无统计学差异(P>0.05)。全身其余各系统检查均未见有明显的改变。
2.3.3 实验室检查
实验室检查结果显示，甲磺司特组治疗后有2例出现尿素氮升高，3例出现转氨酶升高，1例出现尿蛋白阳性；曲尼司特组治疗后有1例出现血小板减少，1例出现总胆红素升高，5例出现转氨酶升高，1例尿中出现红细胞，1例尿中出现白细胞。但上述改变程度轻微，未影响治疗，在之后的复查中均恢复正常。
3 讨 论
气道高反应性是支气管哮喘发作的病理基础，多种炎性细胞如嗜酸性细胞、T淋巴细胞和肥大细胞等参与哮喘炎症过程，其中T淋巴细胞是重要的调控细胞。Th2亚群分泌的细胞因子IL5可促进嗜酸粒细胞分化、成熟和活化；IL4可促进B淋巴细胞合成IgE，是哮喘发作的重要因素[10]。国外研究表明，甲磺司特可选择性抑制Th2细胞因子IL4、IL5的合成，抑制杯状细胞化生，减少黏液分泌，降低IgE抗体滴度，降低气道高反应性[35]。其可能通过在体内的活性代谢产物4(3乙氧基2羟基丙氧基)丙烯酰苯胺(M1)发挥作用[1]，阻断单核细胞向树突状细胞(DC)的分化、成熟和功能，并增加了DC1/DC2的比例，促使Th1反应增强[1112]。另有研究表明，甲磺司特作用靶点可能位于人血液嗜酸粒细胞表面的氯离子通道[5]，但具体作用机制仍有待进一步探讨。
国外有关甲磺司特的临床研究表明它可降低哮喘患者的症状评分、改善肺功能、减少β2受体激动剂的用量，并具有“节约激素”的作用[1,35]，但国内尚未见到相关报道。曲尼司特作为抗过敏药物，具有抑制肥大细胞脱颗粒，阻滞组胺、5羟色胺、白三烯等过敏反应介质释放和肉芽组织胶原沉积的作用，在日本被广泛应用于支气管哮喘、变应性鼻炎、变应性皮肤炎和肥厚性瘢痕等的临床治疗。本研究应用甲磺司特和曲尼司特治疗轻中度哮喘，均取得了较为满意的临床疗效。两组患者在治疗结束时日间及夜间症状评分显著降低，日间和夜间为缓解症状万托林的使用次数也明显减少。8周治疗结束时，两组患者的平均昼夜PEF、肺功能FEV1较治疗前均有显著改善，但两组患者的改善情况无统计学差异。上述研究结果与国外文献报道一致。
大多数国外文献表明甲磺司特具有较好的临床安全性，未见严重不良反应的报道。仅见SURO用于治疗变应性皮炎时个别患者出现一过性转氨酶、总胆红素和尿蛋白升高[13]，YUKIHIKO在治疗丙型肝炎时个别患者出现一过性荨麻疹、心悸、恶心，上述症状和实验室异常均在停药后不久恢复[7]。而近年在西方部分国家进行的有关曲尼司特的临床试验中有引起高胆红素血症的报道，有研究提示它可通过抑制胆红素葡萄糖苷酸转移酶的活性而影响胆红素代谢[14]。在此之前也陆续有报道发现曲尼司特在个别患者可引起嗜酸粒细胞性膀胱炎和多肌炎[1516]。在本研究中两组患者试验期间均未发生严重不良事件，治疗后呼吸系统情况得到改善，仅有个别患者出现一过性实验室检查异常，主要为肝功能和尿常规异常，但均未因此停药退出研究，并且试验结束后定期复查结果正常，与文献报道一致[17]。
综上所述，甲磺司特与曲尼司特均具有较好的临床疗效和安全性，治疗后均能减轻哮喘患者症状及急救使用短效β2受体激动剂用量，改善肺功能，用于治疗轻、中度哮喘临床疗效确切，不良反应少，耐受性好。甲磺司特在临床疗效及安全性方面与曲尼司特相同，是安全、有效的哮喘控制药物。