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2012年12月31日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了Fulyzaq（crofelemer）用以减轻接受抗逆转录病毒联合治疗的HIV/AIDS患者腹泻症状。该药是植物处方药，其活性成分来自龙血巴豆（Croton lechleri）汁液。
许多患者停止或转换抗逆转录病毒药物治疗是因为腹泻的原因。Fulyzaq预期用于治疗非病毒、细菌或病毒感染引起的HIV / AIDS腹泻患者。治疗水样泻Fulyzaq每日应用两次。
临床试验中观察到的最常见不良反应为上呼吸道感染，支气管炎，咳嗽，胃胀和肝酶胆红素水平升高。
Fulyzaq是第二个FDA批准的植物处方药。Veregen(sinecatechins)为首个FDA批准的植物处方药，于2006年获准，是一种肛门和生殖器周围疣的局部治疗药物。
由位于罗利，北卡罗来纳州Salix Pharmaceuticals得到Napo Pharmaceuticals公司许可分发。
批准日期：2012年12月31日；公司：Salix Pharmaceuticals，Ltd.
FULYZAQ™ (crofelemer)缓释片，为口服使用
美国初次批准：2012
适应证和用途
FULYZAQ是抗腹泻药适用于在用抗逆转录病毒治疗HIV/AIDS成年患者中对非感染性腹泻解除症状。 (1)
剂量和给药方法
每天2次每次口服1片125 mg缓释片，有或无食物。 (2)
剂型和规格
缓释片：125 mg (3)
禁忌证
无。 (4)
警告和注意事项
开始用crofelemer前除外腹泻的传染性病因。如果不考虑传染性病因，有传染性病因患者将不能接受适宜治疗而其疾病可能恶化。(5.1)
不良反应
最常见不良反应(发生率 ≥ 3%)是上呼吸道，支气管炎，咳嗽，胀气和胆红素增加。 (6)
为报告怀疑不良反应，联系Salix Pharmaceuticals电话1-866-669-7597或FDA电话1-800¬FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
特殊人群中使用
（1）妊娠：根据动物数据，可能致胎儿危害。(8.1)
（2）儿童使用：尚未确定小于18岁患者中FULYZAQ的安全性和有效性。(8.4)
完整处方资料
1 适应证和用途
FULYZAQ适用于在有HIV/AIDS用抗逆转录病毒治疗患者解除非感染性腹泻的症状。
2 剂量和给药方法
FULYZAQ 的推荐剂量是一片125 mg缓释片口服1天2次，有或无食物。FULYZAQ片不应被压碎或咀嚼。应整片吞服。
3 剂型和规格
FULYZAQ是一白色，椭圆形，肠溶125 mg 缓释片一侧印有125SLXP。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 在有感染腹泻患者中治疗的风险
如没有考虑传染性病因，而根据一个非传染性腹泻假定性诊断开始用FULYZAQ，则存在患者有传染性病因风险将不接受适当治疗，而他们的疾病可能恶化。Before开始FULYZAQ前，除外腹泻的传染性病因。FULYZAQ是不适用于为治疗传染性腹泻。
6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在三项安慰剂-对照试验总共696例HIV-阳性患者接受FULYZAQ平均时间共78天。跨越三项试验总人群，229例患者接受剂量125 mg1天2次平均时间共141天，69例患者接受剂量250 mg 1天2次平均时间共139天，102例患者接受剂量250 mg 1天4次平均时间共14天，54例患者接受剂量500 mg 1天2次平均时间共14天
表1这提供对FULYZAQ不良反应发生至少2%患者和发生率较高于安慰剂。
服用250 mg每天剂量FULYZAQ发生在1%和2%的患者间不良反应见是腹痛，痤疮，天门冬氨酸氨基转移酶增加，结合胆红素增加，血非结合胆红素增加，便秘，抑郁，皮炎，眩晕，口干，消化不良，胃肠炎，带状疱疹，肾结石，肢体疼痛，尿频，手术疼痛，季节性过敏，鼻窦炎和d血白细胞计数减低。
在每天接受剂量大于250 mg 患者中不良反应相似。
7 药物相互作用
7.1 药物相互作用潜能
体外研究曾显示在肠道中预期浓度crofelemer有抑制细胞色素P450同工酶3A和转运蛋白MRP2和OATP1A2潜能。由于crofelemer的吸收小，很可能全身不抑制细胞色素P450同工酶1A2，2A6，2B6，2C9，2C19，2D6，2E1和CYP3A4。[见临床药理学(12.3)].
7.2 奈非那韦[Nelfinavir]，齐多夫定[Zidovudine]，和拉米夫定[Lamivudine]
在一项药物-药物相互作用试验中FULYZAQ给药对奈非那韦，齐多夫定，或拉米夫定没有临床意义相互作用。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别 C
大鼠在口服剂量直至人每天推荐剂量4.2 mg/kg的177倍用crofelemer进行生殖研究揭示无生育能力的受损或对胎鼠危害的证据。在怀孕兔中，crofelemer 在口服剂量约为人每天推荐剂量4.2 mg/kg的96倍，引起胎鼠流产和再吸收。但是，不清楚这些作用是否与观察到毒性相关。在大鼠中用crofelemer进行一项围产期发育研究，在口服剂量直至人每天推荐剂量4.2 mg/kg的177倍揭示对子代无不良围产期作用。但是，在妊娠妇女中没有适当，对照良好研究。因为动物生殖研究不是总能预测人反应，只有明确需要。才应在妊娠期间使用此药。
8.3 哺乳母亲
不知道crofelemer是否被排泄至人乳汁中。因为许多药物白排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自FULYZAQ潜在不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
未曾确定小于18岁儿童患者中FULYZAQ的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
用crofelemer临床研究没有包括足够数量年龄65岁和以上患者不能确定他们是否不同于较年轻患者。
8.6 低CD4计数和高病毒负荷患者中使用
根据用CD4细胞计数和HIV病毒负荷定义患者的亚组中的发现，建议关于CD4细胞计数和HIV病毒负荷无剂量调整。.
有基线CD4细胞计数低于404 细胞/μL患者(正常范围低限)(N=388)和有基线CD4细胞计数大于或等于404 细胞/μL (N=289)患者的Crofelemer安全性图形相似。
有基线HIV病毒负荷低于400拷贝/mL患者(N = 412)和有基线HIV病毒负荷大于或等于400拷贝/mL患者(N = 278)的Crofelemer安全性图形相似。
10 药物过量
未曾报道用crofelemer过量经验。
11 一般描述
FULYZAQ (crofelemer)缓释片是一种为口服给药抗腹泻，肠溶药产品。含125 mg的crofelemer，一种植物药物质来自巴豆[Croton]lechleri 白背叶[Müll. Arg]的红色乳胶[red latex]。Crofelemer是低聚原花青素[oligomeric proanthocyanidin]混合物主要由(+)-儿茶素[catechin]，(-)-表儿茶素[epicatechin]，(+)-没食子儿茶素[gallocatechin]，和(-)-表没食子儿茶素[epigallocatechin]单体单元随机顺序连接，如下图所示。用间苯三酚降解测定低聚物平均聚合度范围5和7.5间。
R = H或OH范围n = 3至5.5
无活性成分：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅，和硬脂酸镁。涂层成分：丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸共聚物分散体，滑石，柠檬酸三乙酯，和白色分散含黄原胶，二氧化钛，对羟基苯甲酸丙酯，和对羟基苯甲酸甲酯。.
12 临床药理学
12.1 作用机制
Crofelemer是在肠上皮细胞的管腔膜环磷酸腺苷(cAMP)-刺激囊性纤维化跨膜电导调节物(CFTR)氯离子(Cl-)通道，和钙-激活Cl通道(CaCC)两者的抑制剂。通过肠上皮细胞CFTR Cl通道和CaCC调节Cl-和液体分泌。在腹泻中Crofelemer通过阻断Cl分泌和伴有高容积水丢失而起作用，使胃肠道Cl和水流动正常化。
12.2 药效动力学
与crofelemer的作用机制一致(即，GI腔内CFTR和CaCC的抑制作用)，数据提示用FULYZAQ治疗患者(n=25)相对于安慰剂(n=24)粪氯浓度减低(500 mg每天4次)共4天；在用FULYZAQ治疗非洲美国患者(n=3)相对于安慰剂(n=5)和用FULYZAQ治疗非-非洲美国患者(n=22)相对于安慰剂(n=19)粪氯浓度都减低。
在剂量 10倍与最大推荐剂量，crofelemer 不延长QTc间期至任何临床相关程度。
12.3 药代动力学
吸收
在健康成年和HIV-阳性患者中口服给药后crofelemer的吸收小和血浆中crofelemer的浓度低于定量水平低限 (50 ng/mL)。因此，不能估算标准药代动力学参数例如曲线下面积，最大浓度，和半衰期。
分布
未曾测定crofelemer的分布。
代谢
在临床试验中未曾在健康受试者或患者中鉴定crofelemer的代谢物。
消除
未确定人中消除途径。
食物效应
在临床试验中，在早餐和晚餐前1个半小时单次500 mg剂量crofelemer给药，健康志愿者中Crofelemer与高脂肪餐给药不伴有crofelemer暴露增加。因此 crofelemer可与或不与餐给药。
药物-药物相互作用
在健康志愿者交叉研究的结果显示crofelemer 500 mg每天4次给药共5天当作为单剂量给药，对齐多夫定和奈非那韦的暴露无影响。在相同研究中还观察到拉米夫定暴露减低20%但不认为有临床重要性。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生
未曾在动物中进行长期研究评价crofelemer的致癌性潜能。
突变发生
Crofelemer在细菌恢复突变试验，染色体畸变试验，和大鼠骨髓微核试验中是阴性。
生育能力受损
Crofelemer，在口服剂量直至738 mg/kg/day(推荐人每天剂量4.2 mg/kg的177倍)，对雄和雌性大鼠生育能力 或生殖性能无影响。
14. 临床研究
在一项随机化双盲，安慰剂-对照(1个月)和无安慰剂(5个月)，多中心研究评价FULYZAQ 125 mg缓释片每天2次的疗效。研究纳入有腹泻史1个月或更长的374例HIV-阳性患者用稳定抗逆转录病毒治疗(ART)。腹泻被定义为或持续地稀便尽管经常使用抗腹泻药(ADM)(如，洛哌丁胺[loperamide]，地芬诺酯[diphenoxylate]，和碱式水杨酸铋[bismuth subsalicylate])或每天1或更多稀大便无经常ADM使用。
排除患者如他们有阳性胃肠道(GI)活检，GI培养，或粪检验多种细菌(沙门氏菌，志贺氏菌，空肠弯曲菌，耶尔森氏菌，结核分枝杆菌)，细菌毒素(难辨梭状芽孢杆菌)，虫卵和寄生虫(贾第鞭毛虫，阿米巴，等孢子球虫属，环孢子虫隐孢子虫，微孢子虫)，或病毒(巨细胞病毒)。患者也被排除如他们有溃疡性结肠炎，克罗恩病，口炎性腹泻(无麸质肠病)，慢性胰腺炎，吸收不良，或任何伴腹泻其他GI病史。
研究有两阶段自适应设计。在两个期，患者接受安慰剂共10天(筛选期)随后通过随机化至crofelemer或安慰剂共治疗31天(双盲期)。只有在筛选期最末7天用至少5天每天有1或更多稀大便的患者被随机化至双盲期。每期分开纳入患者；第二期剂量的选择根据来自第一期数据的中期分析。在第一期中，患者被随机化1:1:1:1 至三个crofelemer剂量方案之一(125，250，或500 mg每天2次)或安慰剂。在第二期，患者被随机化1:1至crofelemer 125 mg每天2次或安慰剂。疗效分析根据两个期双盲部分的结果。
每个研究期接着双盲期还有5个月期(无安慰剂期)。在无安慰剂期患者继续用相同剂量crofelemer治疗。在无安慰剂期，在第一期接受安慰剂患者被再次随机化1:1:1至三个crofelemer剂量方案之一(125，250，或500 mg每天2次)，在第二期，在无安慰剂期接受安慰剂患者用crofelemer 125 mg每天2次治疗。
自HIV诊断中位时间为12年。有CD4细胞计数小于404的患者百分率为39%。有HIV病毒负荷大于或等于1000，400至999，和低于400 HIV拷贝/mL患者百分率分别为7%，3%，和9%；其余有病毒负荷不能检测到。自腹泻开始中位时间为4 年。每天稀大便中位次数为每天2.5次。
大多数患者是男性(85%)。46%是高加索人；非洲美国人32%。中位年龄45岁范围21至68岁。
在研究的双盲期，136例患者接受crofelemer 125 mg每天2次，54例患者接受250 mg每天2次，47例患者接受500 mg每天2次，和138例患者接受安慰剂。在125 mg，250 mg，500 mg，和安慰剂组中完成双盲期患者百分率分别为92%，100%，85%，和 94%。
双盲期时大多数患者同时接受蛋白酶抑制剂(PI)(表2)。在各组中最频繁使用逆转录抗病毒药是替诺福韦/恩曲他滨，利托那韦，和洛匹那韦/利托那韦
主要疗效终点是有临床反应患者的比例，被定义为安慰剂-对照期的4周的至少2周期间每周少于或等于2次稀大便。同时接受抗腹泻药或阿片类药物患者被计为临床无反应者。
在crofelemer 125 mg每天2次组中有显著更大比例患者比安慰剂组患者经历临床反应(17.6%相比8.0%，单-侧p < 0.01)。
在随机化临床研究中，腹泻的检查时间，每天稀大便的基线数，蛋白酶抑制剂的使用，CD4细胞计数和年龄亚组，在这些亚组中没有确定crofelemer治疗影响差别的一致性。女性受试者和有HIV病毒负荷 > 400拷贝/mL受试者数太少不能适当评估这些人群影响的差别。在种族亚组中，crofelemer治疗影响没有一致性差别，除了非洲美国人亚组；crofelemer在非洲美国人中与肺非洲美国人比较疗效较低。
尽管跨越1个月安慰剂-对照期CD4细胞计数和HIV病毒负荷没有出现变化，不知道这个发现的临床意义因为安慰剂-对照期的短时间。
24例对crofelemer (125 mg每天2次)临床反应者中，22进入无安慰剂期；16例在第3个月结束时正在反应，而14例在第5个月结束是正在反应。
16 如何供应/贮存和处置
Crofelemer缓释片，125 mg，是白色，椭圆形肠溶片一侧印有125SLXP。可得到以下包装大小：
60片瓶: NDC 65649-802-02
保存在20°C-25°C(68°F-77°F)；外出允许15°C-30°C (59°F-86°F)间。. 见USP控制室温。
17 患者咨询资料
● 指导患者FULYZAQ片可与或无食物服用。
● 指导患者FULYZAQ片不应该被压碎或咀嚼。 应吞整片。 | 
