哮喘是一种以气道慢性炎症、气道高反应性和气道阻塞为特征的疾病，它的发生受遗传因素、环境因素和生活方式的共同影响。近年来，哮喘发病率和死亡率呈持续增加趋势。目前常用的平喘药有三类:（1）支气管扩张药，如长效β2受体激动剂、抗胆碱药、缓释茶碱；（2）抗炎性平喘药, 如糖皮质激素、白三烯调节剂；（3）抗过敏平喘药，如色甘酸钠。上述治疗药物能有效减轻哮喘患者症状和气道炎症，但不能根治，长期使用就会产生耐受和毒副作用，而且对于有些哮喘如激素抵抗性哮喘和重症哮喘，上述药物疗效欠佳。近年来传统治疗哮喘药物有很多新的发展，并且出现了很多新的药物，特别是针对哮喘异常免疫反应的免疫治疗包括细胞因子拮抗剂的药物研究发展很快，其他针对气管炎症复杂的各种靶点的药物如基质金属蛋白酶抑制剂、腺苷受体调节剂、NF-κB抑制剂、粘附分子拮抗剂、内皮素-1（ET-1）受体拮抗剂等也引起人们的重视。下面就哮喘药物治疗研究进展作一综述。

　　1  传统治疗哮喘药物研究进展

    1.1  抗炎平喘药

    1.1.1  糖皮质激素  糖皮质激素具有很强的抗炎作用，长期吸入激素可以改善哮喘患者肺功能，降低气道高反应性，改善症状，但可引起全身和局部的副作用。新型吸入皮质类固醇环索奈德，在肺内定向激活，局部作用强，全身和局部不良反应都很少。环索奈德不仅具有抗炎作用，还可调节肺的成纤维细胞功能［1］。环索奈德疗效与丙酸氟替卡松相当，但局部副作用更少［2］。

    1.2.1  白三烯调节剂  哮喘患者体内白三烯合成增加，白三烯特别是半胱氨酰白三烯（CysLT） 是重要的炎性介质，可影响B细胞的功能，增加IgE和IgG的产生，能促进内皮素-1介导的气道重构［3］。目前新的白三烯调节剂有孟鲁斯特和扎鲁斯特。动物研究显示［4］，孟鲁斯特能抑制炎症反应和肺纤维化。 哮喘患者服用孟鲁司特能减少哮喘发作，与糖皮质激素合用可减少激素用量，病人一般耐受性良好，不良反应轻微。白三烯调节剂的抗炎活性和临床疗效不如吸入激素，目前在哮喘长期预防治疗中的主要临床地位是作为中、重度持续性哮喘患者吸入皮质激素基础上的联合用药。

    1.2  支气管扩张药

    1.2.1  β2受体激动剂  β2受体激动剂具有强大的扩张支气管作用，新型β2受体激动剂福莫特罗是一种速效和长效扩张支气管药物,既可迅速缓解通气障碍,又可用于长期预防治疗。研究显示［5］，福莫特罗能减轻哮喘患者气道嗜中性粒细胞炎症，这有利于防止哮喘的恶化。临床上长效β2受体激动剂一般与吸入激素合用，两者治疗哮喘和哮喘恶化的机制不同，合用能加强抗炎作用，比β2受体激动剂单用更安全，如布地奈德和福莫特罗联用比两者单用，在减轻抗原引起的迟发反应和气道高反应性方面效果更好［6］。β2受体激动剂反复使用可产生β肾上腺素受体的下调，产生药物耐受。

    1.2.2  磷酸二酯酶抑制剂  磷酸二酯酶抑制剂通过抑制cAMP水解使气道平滑肌细胞与炎症细胞中cAMP增加，继而激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA），PKA催化细胞中靶蛋白磷酸化引起平滑肌的松弛与炎症细胞功能的抑制从而治疗哮喘。氨茶碱能抑制磷酸二酯酶的活性，但它的有效浓度与中毒浓度非常接近，并有胃肠道、中枢神经系统等副作用。近年来，已研制出多种选择性磷酸二酯酶4抑制剂，如roflumilast。研究显示，roflumilast在体外能抑制气道基质蛋白沉积，影响气道重构［7］，吸入roflumilast可减少小鼠支气管肺泡灌洗液中炎性细胞的数量，减轻抗原过敏引起的气道水肿。在一项roflumilast和倍氯米松气雾剂治疗哮喘的临床研究中，显示两者的疗效相当。

    1.2.3  抗胆碱药物  抗胆碱药物能扩张支气管，治疗哮喘，目前广泛用于临床的是非选择性的M胆碱受体阻断剂异丙托溴铵。研究发现，胆碱受体有四种，其中M2受体是一种神经节前受体，在致敏动物及哮喘病人的呼吸系统中，有M2受体功能的丧失，保护M2受体功能的措施能抑制或逆转气道高反应。新的抗胆碱药物泰乌托品（tiotropium bromide）为一长效M1 、M3 胆碱受体阻断药，体外实验显示，泰乌托品可抑制乙酰胆碱引起的中性粒细胞的趋化［8］，抑制乙酰胆碱引起的成纤维细胞的增生，影响气道重构［9］。临床试验证明,泰乌托品的干粉吸入剂在缓解症状、提高肺功能、提高生活质量和减少病情恶化方面较异丙托溴铵有更强而持久的效果 。

    1.3  抗过敏平喘药

    1.3.1   抗组胺药  研究显示［10］，组胺通过H4受体可增强皮肤气道组织中的肥大细胞募集而促进过敏性炎症，这一研究成果为使用H4受体拮抗剂治疗哮喘提供了依据。有报道，选择性组胺H4受体阻断药JNJ7777120能明显抑制肥大细胞激活和趋化，有助于缓解哮喘症状和减少哮喘急性发作的次数。

    1.3.2  色甘酸二钠  色甘酸二钠能抑制速发型过敏反应，长期应用可减轻气道高反应性，临床上主要用于预防哮喘的发作，釆用吸入方式给药。

    1.4  其他  有研究表明，吸入利多卡因可能抑制气道嗜酸性细胞炎症，减轻气道高反应性。

    2  新型治疗哮喘药物展望

    2.1  免疫治疗

    2.1.1  抗IgE抗体治疗  IgE是引起Ⅰ型变态反应的主要抗体,在哮喘等过敏性疾病的发病机制中起重要作用。奥马珠单抗 （Omalizumab）是一种人源化抗IgE抗体。在2007年最新哮喘诊断和治疗指导方针中［11］，指出奥马珠单抗可作为严重哮喘的治疗。研究显示，奥马珠单抗能降低血中IgE水平，减少哮喘患者气道中的IgE、IgE受体和嗜酸性细胞。奥马珠单抗能改善控制欠佳的重症持续性哮喘患者的症状［12］，能减少哮喘患者激素用量，提高哮喘患者吸入沙美特罗与氟替卡松的治疗效果，治疗较安全，病人耐受良好，但治疗费用高昂。

    2.1.2  特异性免疫治疗（SIT）   特异性免疫治疗被认为是目前惟一的哮喘病因学治疗方法。近年对SIT机制的研究更多集中在调节性T细胞（Treg）对Th1/Th2平衡的调节作用）［13］。特异性免疫治疗可以显著减轻哮喘症状，减轻特异性气道高反应性，减少用药及哮喘的恶化。特异性免疫治疗可以出现局部和全身的不良反应，严重者可诱发过敏性休克甚至死亡。目前，国内外已经相继生产出多种纯化变应原标准品包括重组变应原并应用于临床变态反应疾病的诊治。

    2.1.3  非特异性免疫治疗

    2.1.3.1  免疫增强剂  （1）卡介苗相关组分:国内临床初步研究表明［14］，从卡介苗提取出来的多糖核酸对变应性鼻炎和支气管哮喘具有一定的治疗作用。（2）干扰素（IFN）  IFN-γ、IFN-α可抑制人支气管上皮细胞的炎症反应。但INF-γ临床治疗结果并不理想，分析可能与气道组织局部难以获得较高浓度有关。

    2.1.3.2  免疫抑制剂  （1）环孢菌素。环孢菌素能降低抗凋亡因子bcl-2的表达，诱导T细胞凋亡,但它的毒性比较大。研究显示［15］，新的水溶性环孢霉素A衍生物环糊精（cyclodextrin）干粉吸入能够显著抑制哮喘患者嗜酸粒细胞气道炎症，与环孢菌素A联用时，可使后者的用量减少10倍。（2）氨甲蝶呤。氨甲蝶呤为叶酸合成抑制剂，具有较强的免疫抑制作用和抗炎作用。最新研究显示，氨甲蝶呤能提高淋巴细胞表面糖皮质激素α/ β受体表达的比例，进而引起细胞对糖皮质激素的敏感性增加［16］，氨甲蝶呤能减少哮喘患者激素用量，耐受良好，对患者骨质代谢无影响。

    2.1.4  细胞因子拮抗剂、有抗炎作用的细胞因子及趋化因子受体拮抗剂

    2.1.4.1  细胞因子拮抗剂  Th亚群失衡在哮喘发病过程中具有重要作用,表现为Th1功能相对抑制, Th2 功能相对亢进。细胞因子对Th亚群的分化起重要作用，促进Th 2细胞分化的细胞因子，特别是IL-4、 IL-5和IL-13对哮喘的发病是很重要的，抑制多种细胞因子合成的药物可能会有抗炎作用。 （1）抗IL-5拮抗剂：IL-5是嗜酸粒细胞分化、成熟、趋化、激活的最重要的细胞因子，是调节嗜酸粒细胞在肺内募集的主要细胞因子。新的研究显示，IL-5可抑制哮喘患者痰中嗜酸粒细胞的凋亡［17］。人源化抗IL-5单抗（mepolizumab）是通过DNA重组技术研制的抗IL-5抗体，Mepolizumab能减轻嗜酸粒细胞对趋化因子eotaxins的反应。但抗IL-5抗体只能减少已产生的IL-5含量,而不能从根本上抑制或阻断IL-5合成，治疗哮喘效果欠佳。（2）抗IL-4拮抗剂： IL-4能够促进B淋巴细胞分化、增殖，刺激B淋巴细胞合成IgE。IL-4能引起不依赖IL-13的气道高反应性和杯状细胞增生，对IL-4/IL-13的双重抑制在一些情况下可能比单独抑制IL-13的抗炎作用更好。但抗IL-4治疗哮喘并不成功。（3）抗IL-13治疗：IL-13对哮喘气道炎症起着中心调节作用，能够诱导气道高反应性和黏液高分泌 ，促进气道上皮细胞释放嗜酸粒细胞趋化因子eotaxin，促进IgE合成。动物实验显示［18］，抗IL-13治疗可减少肺部炎症，提示抗IL-13治疗可能是一个有效的治疗哮喘的策略。（4）抗IL-25治疗：动物实验显示［19］，拮抗IL-25可预防气道高反应性，减少IL-5和IL-13的产生，减少嗜酸粒细胞浸润、杯状细胞增生和血IgE。IL-25是一个重要的治疗哮喘的靶标。（5）抗肿瘤坏死因子（TNF-α） 治疗：很多研究表明TNF-α是一个炎性细胞因子，在难治性哮喘中有潜在的重要性。初步研究显示［20］抗TNF-α治疗可改善哮喘患者肺功能和气道高反应性，提高哮喘患者生活质量，减少哮喘恶化。但它的疗效需要进一步的研究。（6）血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂：PAF是支气管哮喘重要的炎性介质，银杏内酯吸入剂是血小板活化因子拮抗药，银杏内酯吸入剂能对抗哮喘豚鼠气道嗜酸粒细胞浸润,可作为一种治疗支气管哮喘的新方法［21］。据报道，PAF受体拮抗剂Y24180在体外可明显抑制人外周血单核细胞IL-5和IL-4的表达。

    2.1.4.2  有抗炎作用的细胞因子（1）IL-10是有效的抗炎细胞因子,它可以抑制许多炎症因子的合成, 包括TNF-α、GM- CSF、IL-5 、趋化因子。哮喘患者巨噬细胞可能存在IL-10合成和分泌障碍。目前正在寻找能够特异性激活IL-10信号转导途径或增加内源性IL-10分泌的药物。（2）IL-12是Th1细胞分化的内源性调节者,在小鼠模型上的研究提示［22］，IL-12在人对感染的正常免疫反应中起重要作用，使用IL-12/变应原融合蛋白可以导致抗原特异性Th1优势反应，IL-12联合变应原治疗有望成为一种有效的免疫治疗方法。

    2.1.4.3  趋化因子受体拮抗剂  趋化因子在哮喘患者肺部嗜酸粒细胞募集中起重要作用。肺部细胞通过趋化因子受体/配体系统调节白细胞在炎症部位的募集。据报道［23］，趋化因子受体拮抗剂可阻止嗜酸粒细胞的趋化，目前正在进行治疗哮喘的临床试验。

    2.2  针对气管炎症复杂网络中各种靶点的药物

    2.2.1  基质金属蛋白酶抑制剂  基质金属蛋白酶（MMPs） 是机体的一种重要蛋白水解酶,主要降解细胞外基质。MMPs与支气管哮喘有密切的关系，MMP - 9 能增加微血管内皮的通透性, 使炎症细胞更易到达炎症部位。MMPs-9和它的特异性抑制剂组织抑制因子（TIMP-1）之间的失衡在气道重构中起重要作用。研究表明，在鼠哮喘模型上，吸入MMPs抑制药强力霉素可减轻抗原引起的气道炎症和气道高反应性，抑制气道重构［24］。中药雷公藤多甙可下调MMP - 9的表达，调节MMP - 9与TIMP-1的平衡，干预细胞外基质重塑［25］。

    2.2.2  腺苷受体调节剂  腺苷在哮喘患者支气管肺泡灌洗液、血液和呼出气中增加，吸入腺苷能引起哮喘患者支气管收缩，但也有研究显示腺苷能引起豚鼠气道松弛，这种效应与腺苷A2B受体有关。研究发现腺苷的生物功能通过四种不同的受体亚型介导（A1, A2A, A2B, and A3）， 细胞上不同受体亚型的分布决定了腺苷的不同生物反应［26］。据报道，目前已有选择性的腺苷A2A受体激动剂用于哮喘的治疗实验。

    2.2.3  NF-κB抑制剂  研究发现，哮喘发作时外周血中NF-κB活性增加。现在致力于研究以NF-κB通路为靶标的阻止炎性基因表达的小分子，这些小分子可能代表一类将来治疗炎性疾病的药物。

    2.2.4  粘附分子拮抗剂   白细胞表面的L-选择素与血管内皮细胞表面的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）在把炎症细胞募集到气道壁中起重要作用。选择素拮抗剂bimosiamose，在体外能抑制所有三种选择素，并在多种变应性哮喘动物模型上证明有效，临床试验表明，轻度哮喘患者吸入bimosiamose治疗能减轻过敏原诱发的哮喘迟发反应。选择素拮抗剂是一个新的治疗哮喘的策略［27］。

    2.2.5  内皮素-1（ET-1）受体拮抗剂  内皮素在血管和气道中起重要作用，ET-1可引起人气道平滑肌细胞增生，可引起哮喘患者支气管收缩、气道高反应性。支气管上皮细胞合成ET-1增加是严重难治性哮喘的特征，它与气道重构和气流阻塞有相关性。以上研究提示以ET-1作为靶标是一种新的治疗严重激素抵抗性哮喘的策略［28］。据报道，YM598是一个有效的选择性的内皮素受体拮抗剂。

    2.2.6  类胰蛋白酶抑制剂   类胰蛋白酶可引起嗜酸粒细胞趋化、激活，促使肺成纤维细胞合成Ⅰ型胶原，在气道重构中起重要作用。目前已合成一系列新的人类胰蛋白酶抑制剂α-酮二唑类衍生物， 作为一类新的治疗哮喘的药物正在进行评价。

    2.2.7  酪氨酸蛋白激酶抑制剂  大部分生长因子与受体结合后，往往会活化酪氨酸蛋白激酶 ，进而通过不同的信号转导通路发挥生物学效应。大量动物实验表明［29］，多种酪氨酸蛋白激酶抑制剂均能有效减轻变应性哮喘模型中变应原引起的炎症细胞浸润及活化，减少生长因子导致的气道结构细胞增生。近年来随着哮喘发病率和死亡率的不断增加，各种新的抗哮喘药物不断出现，通过改进现有各类药物产生的新药疗效增加，毒副作用有所降低，但其它新的抗哮喘药物的临床疗效和毒副作用还需要进行深入的研究和评价。