2014年7月31日，美国食品药品监督局正式批准德国勃林格殷格勒旗下新药Striverdi Respimat(olodaterol)吸入气雾剂。该药物适用于慢性阻塞性肺病。
慢性阻塞性肺病是一种严重肺部疾病，可导致患者呼吸困难，该疾病在美国是第三大杀手。
Striverdi Respimat是一种新型长效β-肾上腺素拮抗剂，通过放松呼吸道周边的肌肉以起到遏制症状出现。美国FDA是基于3104位患者参与的临床III期结果上批准该气雾剂。
与此同时，Striverdi Respimat还附带黑框警告，即会增加哮喘类疾病致死几率。该药物也不适用于急性支气管痉挛的紧急救援。
FDA药品评价和研究中心药品评价II室主任Curtis Rosebraugh，M.D.，M.P.H.说：“这个新长期维持药物的可以得到为成百万患COPD美国人提供另外治疗选择。
批准日期：2014年7月31日；公司：Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
请参阅STRIVERDI RESPIMAT完整处方资料

STRIVERDI® RESPIMAT® (olodaterol)雾化吸入为经口吸入
美国初次批准: 2014
适应证和用途
STRIVERDI RESPIMAT雾化吸入是一种长效β2-肾上腺能激动剂适用为：在有慢性阻塞性肺病(COPD)患者中长期，每天1次维持支气管扩张剂治疗气流阻塞，包括慢性支气管炎和/或肺气肿。(1.1)
重要限制:
⑴ STRIVERDI RESPIMAT是不适用治疗COPD的急性恶化。 (1.2)
⑵ STRIVERDI RESPIMAT是不适用治疗哮喘。(1.2)
剂量和给药方法
⑴ 只为经口吸入
⑵ STRIVERDI RESPIMAT两剂吸入每天1次在天的相同时间。 (2)
剂型和规格
雾化吸入：从吹嘴每次动作含2.7 µg olodaterol盐酸盐，等同于2.5 µg olodaterol。两次动作等于一剂。(3)
禁忌证
在有哮喘患者没有使用长期哮喘长期控制药物禁忌所有LABA。(4) STRIVERDI RESPIMAT 不意向为治疗哮喘。 (1.2)
警告和注意事项
⑴ 在急性恶化COPD患者中不要开始STRIVERDI RESPIMAT。(5.2)
⑵ 不要为缓解急性症状使用。需要时可同时短效β2激动剂为急性缓解。 (5.2)
⑶ 不要超过推荐剂量。过量使用STRIVERDI RESPIMAT，或与其他含LABA结合使用可能导致临床意义心血管效应和可能致命。 (5.3)
⑷ 可能发生危及生命矛盾性支气管痉挛。立即终止STRIVERDI RESPIMAT。(5.4)
⑸ 有心血管或癫痫症，甲状腺中毒或拟交感神经药物敏感患者谨慎使用。(5.5，5.6)
不良反应
最常见不良反应(发生率 >2%和多于安慰剂)是鼻咽炎，上呼吸道感染，支气管炎，尿路感染，咳嗽，眩晕，皮疹，腹泻，背痛和关节痛。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals公司电话(800) 542-6257或(800) 459-9906 TTY，或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
⑴ 其他肾上腺能药物可能加强作用。谨慎使用。(5.3，7.1)
⑵ 黄嘌呤衍生物，甾体类，利尿药或无钾利尿剂可能加强低钾血症或ECG变化。谨慎使用。(7.2，7.3)
⑶ MAO抑制剂，三环类抗抑郁药，和延长QTc间隔药物可能加强心血管系统影响。极谨慎使用。(7.4)
⑷β-阻断剂可能见到有效性。谨慎使用和只有医疗需要时使用。(7.5)

完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 COPD的维持治疗 
STRIVERDI RESPIMAT is a 长效β2-激动剂 indicated for 长期，每天1次维持支气管扩张剂治疗of 气流阻塞 in患者with 慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎和/或肺气肿.
1.2 重要使用限制
STRIVERDI RESPIMAT是不适用治疗急性恶化的COPD[见警告和注意事项(5.2)]。
STRIVERDI RESPIMAT是不适用治疗哮喘，尚未确定STRIVERDI RESPIMAT在哮喘中的安全性和有效性。
2 剂量和给药方法
STRIVERDI RESPIMAT的推荐剂量是2次吸入每天1次在该天相同时间，每24小时不要使用STRIVERDI RESPIMAT超过2次吸入。

从盒中取出 STRIVERDI RESPIMAT药筒[cartridge]。推药筒的窄端推入吸入器。
首次使用前，STRIVERDI RESPIMAT药筒被插入STRIVERDI RESPIMAT吸入器和单元准备好。当首次使用单元时，患者向地面致动吸入器直至见到喷出的气雾胶云和重复过程三次以上。然后考虑单元准备好了和备用。如果不使用超过3天，一旦致动吸入器患者将吸入器备用。如不使用超过2天，患者致动吸入器直至见到气雾胶云和然后重复三次以上使吸入器备用态[见患者咨询资料(17.2)]。
对老年患者，有轻和中度肝受损患者，或肾受损患者无需调整剂量。不能得到在严重肝受损患者使用STRIVERDI RESPIMAT的数据[见临床药理学(12.3)]。
3 剂型和规格
STRIVERDI RESPIMAT包括一个STRIVERDI RESPIMAT吸入器和一个铝制圆柱 (STRIVERDI RESPIMAT药筒)含olodaterol(为盐酸盐)。STRIVERDI RESPIMAT药筒是意向 只为与STRIVERDI RESPIMAT吸入器使用。
来自TRIVERDI RESPIMAT吸入器的每次致动输送2.7 µg olodaterol盐酸盐，等同于2.5 µg olodaterol。两次致动等于一剂。
4 禁忌证
有哮喘没有使用长期哮喘长期控制药物患者中禁忌所有LABA[见警告和注意事项(5.1)]. STRIVERDI RESPIMAT是不适用为治疗哮喘。
5 警告和注意事项
5.1 哮喘-相关死亡[见黑框警告]
● 来自大型安慰剂-对照研究数据在哮喘患者显示长效β2-肾上腺能激动剂可能增加哮喘相关死亡风险。不能得到数据确定用长效β2-肾上腺能激动剂是否增加COPD患者死亡率。
● 一项28-周，安慰剂-对照美国研究比较另一种长效β2-肾上腺能激动剂(沙美特罗[salmeterol])与安慰剂的安全性，各添加至寻常哮喘治疗，显示接受沙美特罗患者中哮喘-相关死亡增加(用沙美特罗治疗患者13/13，176相比较用安慰剂治疗患者3/13,179; RR 4.37，95% CI 1.25，15.34)。哮喘-相关死亡风险的增加被认为是长效β2-肾上腺能激动剂，包括STRIVERDI RESPIMAT的类别效应。未曾进行用STRIVERDI RESPIMAT治疗患者研究适当确定哮喘-相关死亡是否增加。尚未确定有哮喘患者中STRIVERDI RESPIMAT的安全性和疗效。STRIVERDI RESPIMAT是不适用为哮喘的治疗[见禁忌证(4)]。
5.2 疾病是恶化和急性发作
在有急性恶化COPD，它可能是一种危及生命情况患者不应开始STRIVERDI RESPIMAT。尚未在有急性恶化COPD患者中研究STRIVERDI RESPIMAT。在这个情况中使用STRIVERDI RESPIMAT不适当。
STRIVERDI RESPIMAT不应用于为急性症状的缓解，即，作为抢救治疗为支气管痉挛急性发作的治疗。尚未曾在急性症状的缓解研究STRIVERDI RESPIMAT和为该目的不应使用额外剂量。急性症状应用一个吸入的短效β2-激动剂治疗。
当开始STRIVERDI RESPIMAT，曾用吸入的，短效β2-激动剂在常规基础上患者(如，一天4次)应指导终止常规使用这些药物和只为急性呼吸症状症状性缓解使用它们。当处方 STRIVERDI RESPIMAT时，卫生保健提供者还应处方一个吸入的，短效β2-激动剂和指导患者应如何使用。吸入性β2-激动剂使用增加是恶化疾病的信号指示为此及时就医。
COPD可能急性地恶化跨越小时阶段或慢性地跨越几天或更长。如果STRIVERDI RESPIMAT 不再支气管收缩的症状，或患者的吸入性，短效β2-激动剂变成较低疗效或患者比寻常需要更多短效β2-激动剂的吸入，这些可能标志疾病恶化。在这个情况中，应立即进行患者和COPD 治疗方案再评价。在这种情况中增加每天STRIVERDI RESPIMAT剂量超过推荐剂量是不适当的。
5.3 STRIVERDI RESPIMAT的过量使用和与长效β2-激动剂使用
如同其他含β2-肾上腺能剂吸入性药物，不应比推荐更经常使用，比推荐较高剂量或与其他含长效β2-激动剂药物会同STRIVERDI RESPIMAT，因为可能造成药物过量。曾报告伴随过量使用吸入性拟交感神经药，临床上显著心血管效应和死亡。
5.4 矛盾性支气管痉挛
如同其他吸入性β2-激动剂药物，STRIVERDI RESPIMAT可能产生危及生命的矛盾性支气管痉挛。如发生矛盾性支气管痉挛，应立即终止STRIVERDI RESPIMAT和开始另外治疗。
5.5 心血管效应
STRIVERDI RESPIMAT，像其他β2-激动剂一样，可能产生临床临床显著心血管效应有些患者当通过测量脉搏率，收缩压或舒张压，和/或症状增加。如发生这类效应，可能需要终止STRIVERDI RESPIMAT。此外，曾报道β-激动剂产生ECG变化，例如T波平坦，QTc间期延长，和ST段压低。这些发现的临床意义不清楚。有心血管疾病患者中应谨慎给予长效β2-肾上腺能激动剂，尤其是冠状动脉供血不足，心律失常，肥厚型阻塞性心肌病，和高血压。
5.6 共存情况
STRIVERDI RESPIMAT，像其他拟交感胺类，有惊厥性疾病或甲状腺毒症患者，在有已知或怀疑QT间期延长患者，和对拟交感类胺不寻常反应患者应谨慎使用。相关β2-激动剂沙丁胺醇[albuterol]的剂量，当静脉给予时，曾报道加重预先存在糖尿病和酮症酸中毒。
5.7 低钾血症和高血糖
在有些患者中β-肾上腺能激动剂可能产生显著低钾血症，有潜能产生不良心血管效应[见临床药理学(12.2)]。血清钾减低寻常是短暂，不需要补充。高剂量β2-肾上腺能激动剂的吸入可能产生血浆糖增加。
在有严重COPD患者中，通过缺氧和同时治疗可能加强低钾血症[见药物相互作用(7.2)]，它可能增加对心律失常的易感性。
临床研究期间用长期给予STRIVERDI RESPIMAT临床上注目的血清钾减低或血糖变化不频繁，发生率安慰剂对照相似。未曾在没有充分控制糖尿病患者中研究STRIVERDI RESPIMAT。
5.8 超敏反应
给予STRIVERDI RESPIMAT后可能发生立即超敏反应，包括血管水肿。如这类反应发生，应立即停止用STRIVERDI RESPIMAT治疗和应考虑另外治疗。
6 不良反应
长效β2-肾上腺能激动剂，例如STRIVERDI RESPIMAT，增加哮喘-相关死亡的风险。STRIVERDI RESPIMAT不适用为为哮喘的治疗[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。
6.1 在慢性阻塞性肺病中临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
STRIVERDI RESPIMAT临床开发计划包括7项剂量-范围试验和8项验证性试验。验证性试验的四项是6-周交叉试验和四项是48-周平行组试验。在剂量范围试验和四项6-周交叉试验观察到的不良反应与48-周平行组试验，形成主要安全性数据库。
来自四项48-周双盲，阳性和安慰剂-对照，平行组验证性临床试验合并数据的组成主要安全性数据库。这些试验包括3104例成年COPD患者(77%男性和23%女性)40岁和以上。这些患者中，876和883患者分别被STRIVERDI RESPIMAT 5 µg和10 µg 每天1次治疗。STRIVERDI RESPIMAT组包括大多数高加索人(66%)与平均年龄64岁和对5 µg和10 µg治疗两组在基线时均数百分率预测FEV1为44%。为比较的对照臂包括所有四项试验安慰剂加在两项试验中福莫特罗[formoterol] 12 µg。
在这些四项临床试验中，72%患者暴露于任何剂量STRIVERDI RESPIMAT报告一种不良反应与之比较安慰剂组71%。STRIVERDI RESPIMAT治疗患者由于不良反应终止T的患者比例为7.2%相比较对安慰剂治疗患者8.8%。导致终止最常见不良反应是恶化的COPD。最常见严重不良反应是COPD加重，肺炎，和心房纤维性颤动。
表1显示在48-周试验期间接受STRIVERDI RESPIMAT 5 µg报道的至少2%患者(和较高于安慰剂)的所有不良药物反应。

暴露于STRIVERDI RESPIMAT 10 µg患者发生大于2% (和较高于安慰剂)另外不良反应是肺炎，便秘，和发热。
接受STRIVERDI RESPIMAT 10 µg，5 µg，和安慰剂患者，分别报道6 (0.7%)，3 (0.3%)，和2 (0.2%)肺癌。
7 药物相互作用
7.1肾上腺能药物
如将通过任何途径给予另外的肾上腺能药物，应被谨慎使用因为STRIVERDI RESPIMAT的交感效应可能被增强[见警告和注意事项(5.3，5.5，5.6，5.7)]。
7.2 黄嘌呤衍生物，类固醇，或利尿剂
与黄嘌呤衍生物，类固醇，或利尿剂同时治疗可能增强STRIVERDI RESPIMAT任何低钾作用 [见警告和注意事项(5.7)]。
7.3 无钾利尿剂
β-激动剂可能急性地恶化无钾利尿剂的给予可能造成ECG变化和/或低钾血症(例如环或噻嗪类利尿剂)，尤其是当β-激动剂的推荐剂量是过量。虽然这些效应的临床意义不清楚，建议慎谨用β-激动剂与非保钾利尿剂的共同给药。
7.4 单胺氧化酶抑制剂，三环类抗抑郁药，QTc延长药物
正在用单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药或已知延长QTc间期其他药物治疗的患者，STRIVERDI RESPIMAT，如同其他β2-激动剂，应极为谨慎给予，因为肾上腺能激动剂作用于心血管系统的作用可能被这些药物增强。已知是延长QTc间期药物可能伴随心室心律失常风险的增加。
7.5 β-阻滞剂
β-肾上腺能受体拮抗剂(β-阻滞剂)和STRIVERDI RESPIMAT当同时给予时可能干扰彼此的效应。β-阻滞剂不仅阻断β-激动剂的治疗效应，而且在COPD患者中可能产生严重支气管痉挛。因此，有COPD患者不应用β-阻滞剂正常地治疗。但是，在某些情况下，如作为心肌梗死后预防，在有COPD患者中对β-阻滞剂的使用可能没有可接受的替代品。在这种情况，可能考虑心脏选择性β-阻滞剂，虽然它们应被谨慎给予。
7.6 细胞色素P450的抑制剂和P-gp流出运载蛋白
在一项药物相互作用研究中利用强双重CYP和P-gp抑制剂酮康唑[ketoconazole]，观察到血浆最高浓度和AUC增加1.7-倍[见临床药理学(12.3)]。在临床试验中评价STRIVERDI RESPIMAT推荐治疗剂量的2倍直至一年。无需剂量调整。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
致畸胎效应: 妊娠类别C.
在妊娠妇女中没有用STRIVERDI RESPIMAT适当和对照良好研究。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应使用STRIVERDI RESPIMAT。
在大鼠中吸入剂量(在大鼠母体吸入剂量1,054 µg/kg/day)，在AUC基础上是人每天吸入最大推荐剂量(MRHDID)约2,731倍时STRIVERDI RESPIMAT不是致畸胎。在妊娠大鼠中观察到STRIVERDI RESPIMAT的胎盘转运。
在新西兰兔中吸入剂量(在兔母体吸入剂量2,489 µg/kg/day)，在AUC基础上约为人成年MRHDID的约7,130倍时，曾显示STRIVERDI RESPIMAT是致畸胎。STRIVERDI RESPIMAT 表现出以下胎儿毒性: 心房或心室放大或小，眼异常，和胸骨分裂或扭曲。在吸入剂量(在兔母体吸入剂量974 µg/kg/day)在AUC基础上为人成年MRHDID约1,353倍时，未发生明显影响。
8.2 分娩和生产
没有适当和对照良好人类研究调查STRIVERDI RESPIMAT对早产生产或足月生产的影响。因为对β-激动剂干扰子宫收缩性潜能，在分娩生产期间使用STRIVERDI RESPIMAT应被限制至获益明显胜于风险的那些患者。
8.3 哺乳母亲
Olodaterol，STRIVERDI RESPIMAT的活性成分，和/或其代谢物被排泄入哺乳大鼠。Olodaterol和/或其代谢物有可能排泄至人乳汁。没有人类研究STRIVERDI RESPIMAT对哺乳婴儿的影响。当STRIVERDI RESPIMAT被给予哺乳妇女应谨慎对待。
8.4 儿童使用
STRIVERDI RESPIMAT是不适用为儿童使用。尚未确定在儿童人群STRIVERDI RESPIMAT的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
根据可得到数据，无需在老年患者中调整STRIVERDI RESPIMAT剂量。
从合并的1年数据库，在临床研究中，接受推荐剂量5 µg每天1次STRIVERDI RESPIMAT的876例患者，485例小于或等于65岁和391(44.6%)为大于65岁。
未观察到总体有效性差别，而在1-年合并数据中，老年人群与总体患者群不良药物反应图形相似。
8.6 肝受损
有轻度和中度肝受损受试者显示无Cmax或AUC变化，轻度和中度肝受损受试者和他们的健康对照间也没有蛋白结合差别。未进行有严重肝受损受试者研究。
8.7 肾受损
有严重肾受损受试者与他们的健康对照比较显示无临床上相关Cmax或AUC变化。
10 药物过量
STRIVERDI RESPIMAT药物过量预期体征和症状是过量β-肾上腺能刺激和任何体征和症状的发生或加重，如，心肌缺血，心绞痛，高血压或低血压，心动过速，心律失常，心悸，眩晕，神经紧张，失眠，焦虑，头痛，震颤，口干，肌肉痉挛，恶心，疲劳，无力，低钾血症，高血糖，和代谢性酸中毒。如同所有吸入性拟交感神经药物，STRIVERDI RESPIMAT的药物过量可能伴随心脏停止和甚至死亡。
药物过量的治疗包括终止STRIVERDI RESPIMAT与开始适当对症和支持治疗在一起。可考虑明智地使用一种心脏选择性β-受体阻断剂，记住这类药物可能产生支气管痉挛。没有足够证据确定透析是否对STRIVERDI RESPIMAT药物过量有益处。在药物过量情况建议监视。
11 一般描述
活性部分olodaterol是一种选择性β2-肾上腺能支气管扩张剂。药物物质，olodaterol盐酸盐，化学上被描述为2H-1,4-Benzoxazin-3H(4H)-one，6-hydroxy-8-[(1R)-1-hydroxy-2-[[2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]ethyl]-，单盐酸盐。Olodaterol盐酸盐是一种白色至灰白色粉是微溶于水和微溶于乙醇。分子量422.9 g/mole (盐): 386.5 g/mole(碱)，和分子式C21H26N2O5 × HCl 作为盐酸盐。从盐转换为碱的转换系数为1.094。结构式为：

药物产品，STRIVERDI RESPIMAT，是由无菌， olodaterol盐酸盐水溶液充填在4.5 mL塑料容器压接成铝筒组成(STRIVERDI RESPIMAT药筒)与STRIVERDI RESPIMAT吸入器使用。
赋形剂包括注射用水，苯扎氯铵，乙二胺四乙酸二钠，和无水枸橼酸。STRIVERDI RESPIMAT药筒是只意向与STRIVERDI RESPIMAT吸入器使用。STRIVERDI RESPIMAT吸入器是一种手持，口袋大小经口l吸入装置使用机械能从药物溶液生成一个药物计量容积的缓慢移动气溶胶云。STRIVERDI RESPIMAT吸入器有一个黄色盖。
当使用STRIVERDI RESPIMAT吸入器，在备用后每个药筒含最小4克无菌水溶液，输送60(或28)计量致动，等同于30天’或14天药物当使用1天1次两次致动时。每次剂量(1剂等于2次致动) 从STRIVERDI RESPIMAT吸入器从吹嘴输送5 µg olodaterol在22.1 µL溶液。如同所有吸入药物，输送至肺的实际药量可能依赖患者因素，例如吸入器的致动和通过输送系统吸入间的协调。吸入的时间应与喷雾时间(1.5 秒)至少一样长。
首次使用前，the STRIVERDI RESPIMAT药筒被插入至STRIVERDI RESPIMAT吸入器和单元被引发。当首次使用时，患者向地致动吸入器直至见到气溶胶云和然后重复这个过程三次以上。然后考虑单元被引发和备用。如果不使用超过3天，患者致动吸入器遗传准备吸入器备用。如果不使用超过21天，患者致动吸入器直至见到气溶胶云和然后重复这个过程三次以上准备吸入器备用[见患者咨询资料(17.2)]。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Olodaterol是一个长效β2-肾上腺能激动剂(LABA)。在局部吸入给予后，化合物通过结合和激活β2-肾上腺素能受体发挥其药理学作用。在气道中这些受体的激活导致细胞内腺苷环化酶的刺激，一种酶介导环化-3'，5'单磷酸腺苷(cAMP)的合成。cAMP水平升高通过气道平滑肌细胞的松弛诱导支气管扩张。在体外研究已证明olodaterol在β2-肾上腺素能受体与β1-肾上腺素能受体比较激动剂活性较大有241-倍和与对β3-肾上腺素能受体激动剂活性比较较大2,299-倍。这些发现的临床意义不清楚。
β-肾上腺素能受体被分成三种亚型：β1-肾上腺素能受体主要表达于心肌平滑肌，β2肾上腺素能受体主要表现在气道平滑肌，和β3-肾上腺素能受体主要表达于脂肪组织。β2-激动剂致支气管扩张。虽然β2-肾上腺素能受体是在气道平滑肌细胞中主要的肾上腺能受体，它也存在各种其他细胞表面上，包括肺表皮和内皮细胞和在心脏中。不清楚在心脏中β2-受体的精细功能，但它们存在提出可能性即使高选择性β2-激动剂可能有心脏效应。
12.2 药效动力学 
全身安全性
吸入性β2-肾上腺能激动剂的主要不良效应发生作为全身性β-肾上腺能受体过量激活的结果。在成年中最常见不良效应包括骨骼肌肉颤颤和痉挛，失眠，心动过速，血清钾减低，和血浆葡萄糖增加。
在COPD患者双盲3期研究中评价血清钾变化，在合并数据中，在推荐的5 µg剂量血清钾与安慰剂比较无临床相关变化。
电生理
在24例健康男性和女性志愿者一项双盲，随机化，安慰剂-和阳性(莫西沙星[moxifloxacin])-对照研究在单剂量10，20，30，和50 µg，调查研究STRIVERDI RESPIMAT对ECG上QT/QTc间期的影响。观察到剂量-依赖QTcI(个体受试者校正QT间期)延长。剂量10，20，30和50 µg后最大均数(单侧95%可信上限)基线校正后QTcI与安慰剂差别分别为2.5(5.6) ms，6.1(9.2) ms，7.5 (10.7) ms和8.5 (11.6) ms。
在48-周，安慰剂-对照3期试验在772例患者亚组用连续24-小时ECG记录(Holter监视)评估5 µg和10 µg STRIVERDI RESPIMAT对心率和节律的影响。对心率或早搏平均变化的大小未观察到剂量-或时间-相关趋势或模式。STRIVERDI RESPIMAT 5 µg，10 µg，and 安慰剂间在早搏从基线至治疗结束漂移未指示有意义差别。
12.3 药代动力学
Olodaterol显示线性药代动力学。重复每天1次吸入8天后实现olodaterol血浆浓度稳态，而与单剂量比较暴露程度增加至1.8-倍。
吸收
药物吸入后一般地10至20分钟内Olodaterol达到最大血浆浓度。在健康志愿者中，吸入后olodaterol的绝对生物利用度被估计是约30%，而当口服溶液给予绝对生物利用度低于1%。因此，吸入后全身利用度主要地被非吸收决定，而剂量的任何吞入部分对全身暴露只有可忽略的贡献。
分布
吸入后以及静脉给药后Olodaterol表现为多-房室处置动力学。分布容积高(1110 L)，提示广泛地分布至组织。在体外[14C]olodaterol的结合至人血浆蛋白不依赖于浓度和是约60%。
代谢
Olodaterol是基本上被直接葡萄糖醛酸化和在甲氧基部分O-去甲基化杰作通过结合代谢。6个被鉴定的代谢物，只有未结合的去甲基化产物结合至β2-受体。但是这个代谢物在推荐治疗剂量慢性吸入后在血浆中不能检测到。
Olodaterol的O-去甲基化涉及细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP2C8，与CYP3A4可忽略贡献，而olodaterol葡萄糖醛酸苷的形成被显示涉及尿苷二磷酸糖基转移酶亚型UGT2B7，UGT1A1，1A7，和1A9 。
消除
在健康志愿者中olodaterol的总清除为872 mL/min，和肾清除为173 mL/min。静脉给药后末端半衰期为22小时。相反吸入后末端半衰期约为45小时，表明后者决定于吸收而不是消除过程。但是，来自COPD患者在每天剂量5 μg从Cmax计算的有效半衰期是7.5小时。
静脉给予[14C]-标记olodaterol后，尿中回收放射性剂量38%和粪中回收53%。静脉给药后尿中回收未变化olodaterol量是19%。口服给药后，尿中回收olodaterol和/或其代谢物仅9%，而粪中回收主要部分(84%)。静脉和口服给药分别在6和5天内排泄大于90%剂量。在健康志愿者吸入后在稳态时在给药间隔尿中排泄未变化olodaterol占剂量的5%至7%。
特殊人群
一项药代动力学荟萃分析显示在COPD患者中吸入STRIVERDI RESPIMAT后无需根据年龄，性别和体重对全身暴露影响调整剂量。
肾受损
有严重肾受损受试者中Olodaterol水平增加约40%。未在有轻度和中度肾受损受试者进行一项研究。
肝受损
有轻度和中度肝受损受试者显示Cmax或AUC无变化，轻度和中度肝受损受试者和其健康对照间蛋白结合也没有差别。未在有严重肝受损受试者中进行研究。
药物-药物相互作用
用氟康唑[fluconazole]作为CYP 2C9抑制剂和酮康唑酮康唑作为强P-gp (和CYP3A4，2C8，2C9)抑制剂模型进行药物-药物相互作用研究。
氟康唑: 400 mg氟康唑每天次的共同给药共14天对olodaterol全身暴露无相关影响。
酮康唑: 400 mg酮康唑每天1次的共同给药共14天增加olodaterol Cmax 66%和AUC0-1为68%。
噻托溴铵:噻托溴铵[tiotropium bromide]的共同给药，作为固定-剂量与olodaterol联合输送共21天对olodaterol全身暴露无相关影响，反之亦然。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在大鼠和小鼠中进行两年吸入研究评估olodaterol的致癌性潜能。雌性大鼠终身治疗在剂量25.8和270 µg/kg/day(基于AUC分别为人最大吸入剂量MRHDID暴露约 18-和198-倍)诱发卵巢系膜肌瘤。在雄性大鼠中在剂量至270 µg/kg/day(基于AUC为人MRHDID约230-倍)未观察到肿瘤发现。雌性小鼠终身治疗在剂量≥76.9 µg/kg/day (AUC基础上为人MRHDID约106-倍) 诱发肌瘤和子宫平滑肌肉瘤。在雄性小鼠剂量直至255 µg/kg/day(基于ANC为人MRHDID 约455-倍s)未观察到肿瘤发现。用其他β2肾上腺能激动剂药物雌性啮齿类生殖道也显示相似肌瘤和平滑肌瘤增加。不清楚这些发现与人的相关。
在体外Ames试验或体外小鼠淋巴瘤试验Olodaterol不是致突变性。在大鼠静脉剂量后Olodaterol产生微核频数增加。微核频数增加很可能与药物增强(代偿性) 红细胞生成相关。诱导微核形成机制可能与在临床暴露不相关。
大鼠在吸入剂量至3,068 µg/kg/day(基于AUC为人MRHDID约2,322倍)Olodaterol不损害雄性或雌性生育力。
14 临床研究
STRIVERDI RESPIMAT临床开发计划包括在COPD患者中三项剂量-范围试验，在哮喘患者中四项剂量-范围试验，和在有COPD患者中8项验证性试验。
剂量-范围试验
第一项COPD剂量范围试验是在36例患者中一项随机化，双盲，安慰剂-对照，单剂量，5-因素交叉试验。结果证实与安慰剂比较剂量-相关改善一秒钟用力呼气容积(FEV1)。对2，5，10，和20 µg剂量低谷FEV1与安慰剂的差别分别是0.07L(95% CI 0.03，0.11)，0.10L (0.06，0.14)，0.11L (0.07，0.15)，和0.12L (0.08，0.16)。第二项COPD剂量范围试验是在405例患者中，一项4-周，随机化，双盲，安慰剂-对照，平行组试验。在肺功能中也见到剂量相关改善，20 µg剂量的获益比10 µg剂量获益没有增加(图1)。第三项COPD剂量范围试验是在47例患者中，一项随机化，双盲，4-因素交叉，剂量-方案试验。治疗臂包括2 µg每天2次，5 µg每天1次，5 µg每天2次，和10 µg每天1次。当比较每天2次给药与每天1次给药时治疗效应没有明显差别。
 

图1. 在4周后安慰剂与STRIVERDI RESPIMAT对FEV1 AUC0-3hr和低谷FEV1的差异。
在有哮喘患者中进行四项随机化，双盲，安慰剂-对照剂量-范围试验评价剂量从2至20 µg。从有哮喘患者结果与来自在有COPD患者中剂量-范围试验结果一致。
STRIVERDI RESPIMAT不适用为哮喘.
根据剂量范围试验的结果，在验证性COPD试验进一步评价5和10 µg剂量。
验证性试验
在TRIVERDI RESPIMAT临床开发计划8项验证性试验是在3533例COPD患者四对重复，随机化，双盲，安慰剂-对照试验(1281例接受5 µg剂量，1284例接受10 µg剂量)：
(i) 两个重复，安慰剂-对照，平行组，48周试验(试验1和2)
(ii) 两个重复，安慰剂-和阳性-[福莫特罗12 µg每天2次]对照，平行组，48-周试验(试验3和4)
(iii) 两个重复，安慰剂-和阳性-[福莫特罗12 µg每天2次]对照，6-周交叉试验(试验5和6)
(iv) 两个重复，安慰剂-和阳性-[噻托溴铵18 µg每天1次]对照，6-周交叉试验(试验7和8).
这8项试验纳入40岁或以上有临床诊断COPD患者，吸烟史至少10包-年，和中度至非常严重肺损伤(支气管扩张剂后FEV1低于80%预测正常[GOLD II – IV]和支气管扩张剂后FEV1与FVC比值低于70%)。
在48-周试验(试验1和2，试验3和4)3104例患者的大多数是男性(77%)，白种人(66%)或亚裔(32%)，与均数年龄64岁。均数支气管扩张剂后FEV1为1.38 L(GOLD II[50%]，GOLD III[40%]，GOLD IV[10%])。基线均数β2-激动剂反应性为15%(0.16 L)。除外其他LABAs，被允许作为同时治疗所有肺药物(如，噻托溴铵[24%]，异丙托溴铵[ipratropium][25%]，吸入性皮质激素 [45%]，黄嘌呤[xanthines][16%])；患者纳入按噻托溴铵使用分层。在所有四项试验，主要疗效终点是FEV1 AUC0-3和低谷(给药前) FEV1 (在试验1和2的12周后；在试验3和4的24周后)从治疗前基线变化。
在所有四项48-周试验中，在周12和在周24时，STRIVERDI RESPIMAT 5 µg与安慰剂比较被证实FEV1 AUC 0-3hr显著改善(表2)。在四项48-周试验中，在周12(表2; 3/4试验)和在周24时(4项试验)，STRIVERDI RESPIMAT 5 µg与安慰剂比较低谷FEV1显示显著改善。STRIVERDI RESPIMAT 5 µg在首次剂量后5分钟时显示支气管扩张剂治疗效应与FEV1与安慰剂比较均数 均数增加0.11L(范围：0.10L至0.12L)。10 µg剂量显示没有超过5 µg剂量增加的获益(数据未显示)。用STRIVERDI RESPIMAT 5 µg治疗患者与安慰剂治疗患者比较使用较少抢救沙丁胺醇。

在试验1和2中，在12 周治疗后，在562例患者亚组中给药前和直至给药后12小时进行系列肺活量评价(201例患者接受STRIVERDI RESPIMAT 5 µg，192例患者接受10 µg，和169例患者接受安慰剂)。是在该天造成约相同的时间给。图2中显示来自试验1肺功能曲线。
 

图2在周12时STRIVERDI RESPIMAT 5 µg和安慰剂FEV1图形(给药前和直至给药后12小时) (试验1)
在两配对重复，安慰剂-和阳性-对照，6周交叉试验，在199例(试验5和6)和230患者(试验7和8)有中度至非常严重COPD患者中评价STRIVERDI RESPIMAT 5 µg跨越24小时给药间隔支气管扩张图形。均数β2-激动剂反应性范围从基线的14%-21%(0.18至0.22 L)。被允许作为同时治疗肺药物所有肺药物除了其他LABAs外(所有试验)和抗-胆碱能药物[cholinergics](试验7和8)。在所有四项试验中，主要终点是在6周后 FEV1 AUC0-12hr和FEV1 AUC1224hr从治疗前基线的变化；虽然不是最主要终点，还测量了6周后低谷FEV1。在表3中显示结果。

16 如何供应/贮存和处置
STRIVERDI RESPIMAT雾化吸入在含一个STRIVERDI RESPIMAT药筒和一个STRIVERDI RESPIMAT吸入器标记纸盒供应。
STRIVERDI RESPIMAT药筒是一个铝圆柱体与在盖上损害[tamper]保护密封。STRIVERDI RESPIMAT药筒是只意向为与STRIVERDI RESPIMAT吸入器使用。
STRIVERDI RESPIMAT吸入器是一个圆柱形塑料吸入装置与一个灰色体部和透明底部。透明底部可移去以插入药筒。吸入器含一个剂量指示器。黄色盖和灰色吸入器体标签书写信息与STRIVERDI RESPIMAT药筒一起使用。
可得到以下规格STRIVERDI RESPIMAT雾化吸入：
STRIVERDI RESPIMAT雾化吸入: 60 计量致动(NDC 0597-0192-61)
STRIVERDI RESPIMAT雾化吸入: 28计量致动(NDC 0597-0192-31) (机构包装)
STRIVERDI RESPIMAT药筒有一个净充填重至少4 克和当与STRIVERDI RESPIMAT吸入器使用，被设计为使用制备后输送计量致动的标示(60或28)；分别等同于30或14天药物当按照使用指导使用药物时(一剂等于两次致动)。
当计量致动(60或28)的标记数量已从吸入器被发放，将从事STRIVERDI RESPIMAT锁闭机制和不能发送更多致动。
装配后，应首次使用至少3个月后或从事锁闭机制，以先到者为准，遗弃STRIVERDI RESPIMAT吸入器。
在远离儿童可达到的地方保存。不要喷雾至眼。
贮存
贮存在25°C(77°F); 外出允许15°C–30°C(59°F–86°F)[见USP控制室温]。避免冻结。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者使用说明书(用药指南和使用指导).
17.1 哮喘-相关死亡
告知患者LABA，例如STRIVERDI RESPIMAT，增加哮喘-相关死亡风险。STRIVERDI RESPIMAT是不适用为治疗哮喘。
17.2 准备为使用和启动
指导患者在每次致动中启动STRIVERDI RESPIMAT对确保适当药物内容物至关重要。
当第一次使用单元，STRIVERDI RESPIMAT药筒被插入至STRIVERDI RESPIMAT吸入器和单元被启动。STRIVERDI RESPIMAT患者是向地致动吸入器直至见到气溶胶云和然后重复过程三次以上。然后单元被认为已启动和备用。如使用不超过3天，患者致动吸入器1次准备吸入器使用。如不使用超过21天，患者致动吸入器直至见到气溶胶云和然后重复过程3次准备吸入器为使用。
17.3 不是为急性症状
STRIVERDI RESPIMAT并不是缓解急性哮喘症状或COPD的加重和为该目的不要使用额外剂量。应用一种吸入，短效β2-激动剂例如沙丁胺醇治疗急性症状。(卫生保健提供者应提供患者这类药物和指导患者如何它应被使用)
指导患者如遇到以下情况立即通知他们的医生：
● 症状恶化
● 吸入，短效β2-激动剂的有效性减低
● 需要比寻常吸入，短效β2-激动剂更多吸入
● 如医生概述肺功能显著减低
指导患者没有医生/提供者指导不要停止用STRIVERDI RESPIMAT治疗因终止后症状可能复发。
17.4 不要使用另外长效β2-激动剂
曾在常规基础上使用吸入，短效β2-激动剂患者应被指导终止常规使用这些产品和使用它们只是为急性症状的缓解症状。
当患者被处方STRIVERDI RESPIMAT时，不要使用其他含长效β2-激动剂吸入药物。患者不应使用多于推荐的STRIVERDI RESPIMAT每天1次剂量。过量使用拟交感神经药可能致显著 心血管效应，和可能是致命性。
17.5 伴随β2-激动剂治疗风险
告知患者伴随β2-激动剂不良反应，例如心悸，胸痛，心率迅速，震颤，或神经紧张。