ピレスパ（一般名：ピルフェニドン）
組成

成分・含量（1錠中）：

ピルフェニドン200mg

添加物：

乳糖水和物，カルメロースカルシウム，ヒドロキシプロピルセルロース，ステアリン酸マグネシウム，ヒプロメロース，クエン酸トリエチル，酸化チタン，タルク，黄色三二酸化鉄

性状

性状・剤形：
淡黄色～淡黄褐色の楕円形のフィルムコーティング錠である

【剂型】片剂
【规格】200mg
【药理作用】
吡非尼酮（Pirfenidone ，PFD）是一种有效的细胞因子抑制剂，能够通过参与调节某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，导致细胞增殖受抑，基质胶原合成减少。目前发现PFD作用的靶因子主要有以下几种:转化生长因子-β（TGF-βl）、血小板衍化生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、结缔组织生长因子(CTGF)和其他炎症因子等。
【作用机制】
1.清除活性氧(ROS)，抑制脂质过氧化在纤维化发病过程中的早期炎症阶段，中性粒细胞、巨噬细胞产生的髓过氧化物酶、超氧化物歧化酶可以催化H2O2等过氧化物形成ROS如羟自由基和超氧阴离子，ROS可以损伤DNA双链，使DNA双链断裂，ROS可以使脂质发生过氧化，放大炎症反应，ROS具有细胞毒性，可以对实质细胞造成损伤，破坏组织的正常结构，始动后续的纤维化过程。吡非尼酮的摄入可以明显地降低BL诱导的肺纤维化仓鼠的肺超氧化物歧化酶的活性；吡非尼酮可以抑制羊肝微粒体NADP依赖的脂质过氧化，并且这种作用呈剂量依赖性，当吡非尼酮浓度为6μmol·L-1时，可以使50%的脂质过氧化受到抑制；吡非尼酮是羟自由基强有力的清除剂，呈剂量依赖性，清除率为5.4×109mol·s-1，当吡非尼酮浓度为2.5μmol·L-1时，可以使羟自由基的活性下降50%。
2. 抑制TGF-β基因的过度表达，减少TGF-β的生成TGF-β对炎症具有放大作用，是单核细胞和巨噬细胞强有力的化学趋化剂，活化的巨噬细胞可以分泌TGF-β，TGF-β可以通过正反馈的形式诱导自身的合成和分泌，故TGF-β在整个纤维化的病理生理过程中保持高水平；TGF-β可以通过血小板源性的生长因子(PDGF)的生成而刺激成纤维细胞的增殖，在转录及转录后水平上增加纤维连接素和胶原基因的表达，从而增加细胞外基质(ECM)的合成；通过降低丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、胶原酶等基质降解酶的生成而减少ECM的分解；TGF-β亦可以通过增加金属蛋白酶组织抑制因子和纤溶酶原激活抑制因子等特异性的蛋白酶抑制剂的合成而减少ECM的分解。BL诱导的肺纤维化仓鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中的TGF-β的含量比非纤维化对照组明显升高，饲喂吡非尼酮后显著下降，吡非尼酮抑制TGF-β基因表达，使表达水平下降33%。
3. 减少PDGF的生成
PDGF对间质细胞具有化学趋化作用，PDGF和间质细胞上的PDGF受体结合后可以引起间质细胞的分裂增殖，诱导纤维连接素、胶原和氨基聚糖等基因的表达，从而在纤维化的发病机制中发挥重要作用。BL诱导的肺纤维化仓鼠BALF中PDGF mRNA的含量比非纤维化对照组明显升高，饲喂吡非尼酮后，PDGF含量显著降低，但PDGF mRNA的含量无变化，提示吡非尼酮主要通过抑制PDGF的翻译而发挥作用。
4. 抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的生成，减轻炎症反应TNF-α是一种致炎因子，可以引起和加重炎症反应，引起组织的损伤和坏死，启动后续的组织修复和纤维化过程。体外培养试验证实，吡非尼酮可以在翻译水平上抑制鼠巨噬细胞RAW264.7 TNF-α的生成。给小鼠腹腔内注射脂多糖和D-半乳糖胺诱发内毒素血症性休克，其血中TNF-α的含量明显升高，预先给予或随后给予吡非尼酮可明显地使TNF-α降低，降低水平和吡非尼酮剂量及应用时间有关，吡非尼酮剂量越大、应用时间越早，TNF-α降低越明显；病理检查显示肝细胞的坏死明显减少，小鼠的中毒症状减轻，死亡率下降。
 
【适应症】特发性肺纤维化。
【用法用量】通常，成人初始剂量为200mg/次，每日三次（1日600 mg）饭后口服，根据患者情况可每次增加200 mg，逐渐增至600 mg /次（1日1800mg）。
根据症状可适当调整给药剂量。

【国内外上市信息】吡非尼酮是由美国Marnac 公司开发，1997年4月，日本盐野义制药获得日本、韩国和台湾的开发权。2002年4月，InterMune公司获得了该化合物除以上三个市场外的全球开发权。
2008年10月，本品由盐野义制药申请最先在日本获批上市，商品名Pirespa。吡非尼酮成为第一个在全球获得批准用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的药物。此外，该药已获得美国FDA和欧洲药品评价局的罕见病药物授权。
【临床疗效】
特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 为间质性肺疾病（(interstitial lung disease) 最为严重的一种表现形式，是以弥漫性肺泡慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征的疾病。近年来间质性肺纤维化的发病率呈上升趋势。目前在世界范围内将近有500万人罹患此症，该类患者平均寿命仅为2.8年，每年约40000患者因之而死亡。此病在我国发病率也有明显增加。
目前己知的引起肺纤维化的因素有：辐射和药物，主要见于癌症治疗中放射治疗和化疗药物引起的肺损伤；职业暴露，主要见于作业工人长期吸入粉尘所致的尘肺；遗传因素，主要有囊性肺纤维化；其它因素还有结节病 (Sarcoidosis)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺结核、肺真菌感染、肺寄生虫病哮喘、SARS、流感和禽流感病毒人间感染等。肺纤维化具有潜在的庞大发病基础，许多常见的基础性疾病均有可能引起肺部的纤维化，应该引起医学制药领域的更大关注。而因职业和环境暴露引起的尘肺是相关从业人员的一大健康杀手。在我国，所有职业病中，危害最为严重的当数尘肺。对于矽肺、矿工尘肺等相对常见的尘肺，除了采取有效防护措施外，迄今仍缺乏可靠而有效的治疗方法。
目前对IPF的治疗主要采用皮质激素和免疫抑制剂，以对抗炎症，仅有部分患者有效，但效果并不令人满意。美国西雅图华盛顿医学中心大学的Ganesh Raghu博士认为，皮质激素加用或不加用一种免疫抑制剂的疗法是用于IPF患者的最普遍的治疗方法。但这类患者用皮质激素的临床有效率仅为20%-30%。Raghu认为，IPF患者使用皮质激素加用或不加用免疫抑制剂的疗法的另一个问题是对最适剂量和治疗疗程所知甚少，且不良反应的发生率高，此外，只有很少的资料支持皮质激素用于这一适应证。在我国，虽然2002年4月中华医学会呼吸病学分会制定了IPF的诊断和治疗指南(草案)，但迄今尚没有一种令人满意的治疗方法。
近年来的研究发现，肺成纤维细胞增殖、分化的改变可能在纤维化的形成和发展中起关键的调节作用。因此人们开始关注抗纤维化药物的效果。但现有的药物不但效果不佳，且副作用较多。

吡非尼酮（Pirfenidone ，PFD）为70年代合成的小分子化合物，最初的研究发现其具有一定的抗炎作用。1994年PFD被美国Solomon Margolin申请了合成、抑制纤维化作用等相关专利（US5310562，该专利无中国同族），并以Marnae，Ine.(Dallas，TX，USA)公司的商标名称Deskar作为试验药品注册。
1995年Iyer等报道PFD可以改善博来霉素和环磷酰胺诱导的仑鼠和小鼠的肺纤维化。
1998年Iyer报道给予伴有PFD的食物可以阻止博来霉素诱导的肺纤维化仑鼠模型的肺纤维化。随后越来越多的动物试验结果证实了PFD对于肺、肝、肾等不同组织的纤维化有抑制作用。
1999年Rgahu G等在一项用PFD治疗特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary interstitial fibrosis，IPF）的前瞻性、开放性II期临床研究中，给54位进展期IPF患者口服PFD结果显示患者1年生存率为78%，2年生存率为63%，治疗前不断恶化的肺功能经PFD治疗后开始稳定，还可以使患者的激素和免疫抑制剂的用量逐渐减少，甚至停用，并使肺功能得到改善或稳定，其中位生存期延长，副作用较小，患者耐受性良好。
Azuma等用PFD 20-200mg/kg·d治疗了72例患者，IPF患者，IPF病情进展得到控制。主要毒副作用包括;
①中枢神经系统：疲劳，头疼，无力，偶尔嗜睡，降低剂量可使疲劳程度减轻，无患者停药；
②胃肠道：恶心，食欲不振，上腹不适，腹胀，腹泻，便秘，2例患者因恶心停药，大多数患者在使用抗酸剂后得到改善；
③皮肤：光敏性皮疹，瘙痒，皮肤干燥、脱皮，色素沉着过度等，4例患者因皮疹停药。在所有病例中，停药后皮疹症状减轻。
日本盐野义制药临床研究小组的H. Taniguchi， M. Ebina， Y. Kondoh等报道了，在多中心，随机，双盲，安慰剂对照的III期临床试验中，给275位IPF患者口服PFD超过52周，来评价PFD的有效性和安全性。患者随机被分为高剂量组（1800mg/天）低剂量组（1200 mg/天），安慰剂组，人数分配为（2:1:2），最终有267为患者用来评价本品疗效。52周中对肺活量（VC）以及无进展生存期（PFS）的时间进行评估。结果，治疗组对比安慰剂组VC下降存在显着性差异，安慰剂组VC下降为0.16升，对比高剂量组仅为0.09升，低剂量组0.08升，（P = 0.0416）；治疗组患者无进展生存期（PFS）的时间延长可能超过1年或更长。
吡非尼酮作为一种新型广谱抗纤维化药物，它能抑制胶原的合成，阻止甚至逆转纤维化发生和瘢痕形成。本品易于为胃肠道所吸收，在体内各组织中分布广泛，可通过血脑屏障。基于本品对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的拮抗作用，有可能被用于多发性硬化症(MS)和类风湿性关节炎(RA)的治疗。