原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，流行病学调查显示，自20世纪90年代，原发性肝癌已上升为我国恶性肿瘤死亡率的第2位。据2006年全国乙肝流行病学调查显示，目前我国仍然有乙肝表面抗原携带者约9300万人，这些患者是肝癌死亡率逐年增多的主要原因之一。根据美国2005年肝病学会肝癌治疗指南，肝癌根治性治疗手段主要包括：手术切除，肝移植及局部消融(射频及酒精)治疗。其中，手术切除的患者较少，占患者总数的不到5％，肝移植患者每年只有几千人。因此，靶向消融治疗在肝癌治疗中显得十分重要，大力发展和规范肝癌的局部消融治疗，对提高肝癌整体治疗水平，延长患者生命有重要的临床价值。

一靶向热消融治疗

1.靶向热消融治疗原理：

热消融用于肝脏肿瘤的治疗始于1995年，意大利的Rossi率先应用于临床，为当时最新的肝脏肿瘤导向治疗方法之一。靶向热消融的原理是利用电、光、声等能源导入肿瘤组织内，制造热场、产生热能，从而破坏肿瘤细胞。当肿瘤细胞加热至45～50℃时，细胞蛋白质变性，细胞膜脂质双分子层溶解导致细胞膜破坏，细胞结构改变。在临床应用中一般选择90℃以保证肿瘤组织充分坏死)。

高温所致肿瘤细胞损伤的机制还有：

(1)影响肿瘤细胞生物膜的生物特性及功能，增加肿瘤细胞内溶酶体的活性，破坏多种细胞器；

(2)杀死局部肿瘤细胞的同时，还可破坏肿瘤周围的血管，切断血供，防止肿瘤转移；

(3)坏死物质的吸收作为内源性致热物，可激发机体的免疫功能，进而提高机体的免疫力。

2.靶向热消融治疗的现状：

靶向热消融主要包括微波消融、射频消融(RFA)、激光消融和高强度超声聚焦。目前国内、外应用最广泛主要是射频消融和微波消融。射频消融早在1996年就通过了美国食品与药品管理局的认证，10年之后微波消融技术在美国也被批准应用于人体。有报道称微波消融比射频消融要有以下优点。不受电流传导、组织干燥或碳化的影响，同时应用多联微波不相互影响，较少受到血流灌注的影响，消融时间更快、更彻底、消融区域更大等。但由于微波消融主要在日本和中国使用，这两个国家采用的设备不同，研究出来的结果也相差较大。而射频消融在全世界范围内广泛应用，积累了大量的经验，被公认为首选的消融术，并且具有微创、安全、痛苦小等优点，尤其对肝转移或复发的肿瘤，可反复多次治疗。

二.不同的联合方式治疗肝癌：

1靶向热消融联合经肝动脉TACE治疗肝癌TACE是目前公认的对不能手术切除中晚期肝癌的首选治疗方法。TACE治疗肝癌已有30余年，实践证明TACE对肝癌有肯定性的治疗作用，但仍为一种姑息性治疗方法，对绝大多数肿瘤不能“根治”。王悦华等对TACE后切除原发性肝癌35例分析，单纯TACE治疗原发性肝癌病灶完全坏死率较低，认为单纯TACE难以治愈肝癌。TACE疗效存在局限性，其原因可能与侧支循环、多支动脉供血及栓塞不完全等有关；另外，部分肿瘤血供不丰富，致使病灶内碘油与化疗药的混合乳化物沉积不理想，影响了肿瘤的完全坏死。而且，单纯反复TACE治疗对晚期肝癌患者，加重肝功能损害，直接影响生存期。

近年来靶向热消融已在临床上开始广泛应用，特别是对小肝癌的疗效已经得以证实，对于较大病灶的治疗，由于受三维空间的限制而易导致肿瘤残留等原因，治疗常常是不彻底的。再者，由于肿瘤内部及其周围组织中的血流，尤其是大血管内血流具有热洗涤槽效应，带走大部分热量，导致局部温度达不到要求，极大程度限制了凝固性坏死的范围。

TACE联合靶向热消融，可发挥二者的优势并有协同放大作用。TACE栓塞肝动脉后，减少了肝肿瘤的血供，同时沉着于肝肿瘤局部的碘化油含有重离子碘，当遇到高强度射频波时，在其界面形成反射，导致高温效应，碘界面附近形成的高温，扩大了热消融的毁损范围，另外，由于高热能增强化疗药物对肿瘤的杀伤毒性，因此TACE联合靶向热消融，可大大提高毁损肿瘤组织的效应。

TACE联合靶向热消融，其不良反应不相互叠加，因为两种治疗方法均有可能发生各自的并发症，由于治疗途径和原理不同，实际上并发症的发生并不是1+l=2，而是l+I<2甚或l。TACE治疗后热消融治疗的时间明显缩短，热消融治疗后TACE化疗药物和栓塞剂用量有所减少，因此，TACE联合靶向热消融可降低并发症的发生。李新丰等“报道32例HCC患者在TACE2～3周后行射频消融治疗与同期经二次TACE的34例比较，结果联合组在瘤体缩小(P<0．01)、AFP下降、自觉症状改善等方面好于对照组，且骨髓抑制少(P<0．05)，肝功能损害轻微(P<0．01o

2.靶向热消融联合经门静脉化疗(PVCE)治疗肝癌虽然肝癌主要由肝动脉供血，但门静脉也参与部分血供，尤其是转移性肝癌，且肝癌极易侵犯肝内门静脉系统形成门静脉癌栓，原发性巨块型肝癌合并门静脉癌栓发生率为62．2％～90．2％，而门脉癌栓的存在是肝癌术后复发和转移的根源之一，亦是影响晚期肝癌患者生存期的主要因素之一。在超声引导下PVCE能准确地栓塞营养肿瘤周边细胞的门静脉分支和注入化疗药物，直接作用于癌栓及肿瘤周边细胞。因此，PVCE可使门静脉癌栓及肿瘤周边细胞大部分缺血坏死，且又能防治肝癌细胞经门静脉转移。石敏等对手术不能切除且不宜行介入栓塞治疗的原发性和转移性肝癌患者，先行射频消融治疗后，再经门静脉导管药盒系统行门静脉化疗，未出现严重并发症。联合治疗后肝脏病灶部分缓解(PR)12．1％，稳定(SD)30．3％。认为该治疗能明显改善晚期原发性肝癌患者的症状和生活质量，并取得较好的疗效。

3.靶向热消融联合静脉全身化疗治疗肝癌全身化疗是恶性肿瘤晚期远处器官转移最为常用的治疗方法。各种肿瘤在出现转移灶时，通常首选的是以化疗为主的治疗方案，但是如果肿瘤体积较大或某些肿瘤细胞对化疗药物不敏感，以及受化疗毒性的限制，单纯的全身化疗就难以达到有效控制肿瘤的目的。

靶向热消融联合化疗，在化疗前应用，可以减轻肿瘤负荷。在化疗后应用，可对一些对药物不敏感的残留癌细胞进行杀灭。Goldbeterg等报道相对于单独热消融治疗，其联合静脉内给予内脂质体多柔比星(阿霉素)治疗时，二者具有相互协同作用，能增加肿瘤组织的凝固坏死体积，提高肿瘤内的药物聚集和细胞毒性，增强脂质体的氧化应激反应和脂质过氧化作用。热消融治疗联合静脉内输入的抗肿瘤免疫药物，也可以和脂质体构建成复合物，通过脂质体的特性，将药物靶向式传递到肿瘤组织及肿瘤细胞，将会增强肿瘤免疫治疗的效果。

张耀军等对不宜或不能手术的转移性肝癌患者行PRFA联合全身化疗，是治疗转移}生肝癌安全的、有效的新手段。杨必伟等比较热消融联合全身化疗和单独热消融治疗大肝癌患者的情况后认为，联合全身化疗后热消融毁损治疗，在治疗相对大肝癌时能增大肿瘤坏死范围。因此，采用化疗联合靶向热消融治疗，有相互补充作用，更能体现局部治疗与全身治疗相结合的治疗原则。
4.靶向热消融联合无水酒精注射(PEI)治疗肝癌：水酒精注射是目前多种肝癌局部微创治疗中较为成熟的一种技术。其基本原理是，在影像学手段的引导或直视下，经皮肤或切口将穿刺针插入瘤体内，将无水酒精注入癌灶，通过使细胞脱水及蛋白质变性的作用而灭活肿瘤细胞。无水酒精还可导致内皮细胞坏死和血小板聚集，导致血栓和组织缺血，肿瘤缺血坏死。水酒精注射治疗的优点是操作方便、创伤性小、准确性高、安全性好；缺点是对转移瘤的疗效差，存在肓区(膈顶部)，也有禁区(如尾叶)，易残留活细胞，需多次注射，有针道种植转移的可能。

靶向热消融联合无水酒精注射治疗肝癌可明显提高热消融的治疗效果。

Kurokohchi等报道水酒精注射-RFA在离体实验和临床应用中都可以扩大?

消融的范围，其主要原因有：

(1)RFA可以加热注入的无水乙醇，提高无水乙醇的治疗作用；

(2)水酒精注射使小血管栓塞，减少了血流引起的“热流失效应”；

(3)无水乙醇可以弥散到RFA的漏空部位；

(4)无水乙醇可以弥散到RFA消融范围的外周，达到一个有效的“安全边界”。实验表明，RFA联合水酒精注射治疗对比单独射频治疗，联合治疗能在较小的治疗功率下扩大坏死灶，并对肝癌患者的损害较小。

5.靶向热消融联合局部热化疗药物治疗肝癌：

田伏洲等采用B超引导射频消融联合局部热化疗治疗49例肝脏肿瘤患者，方法是在超声下定位，用22G穿刺针穿刺至肿瘤底部与周围重要结构交界处边缘，缓慢推注化疗药物，注药过程中调整穿刺针位置及方向，以尽量使肿瘤外围生发层化疗药物均匀浸润，注药完毕后行局部射频消融治疗。术后1个月患者AFP由(573±51)ng／ml降至(9t±27)ng／ml，二者差异有统计学意义(P<0．01)，术后2个月肿瘤直径由(8．3±1．i)cm缩小至(3．94±0．8)cm，二者差异有统计学意义(P<0．05)；术后随访1年患者生存率为93．9％。认为B超引导射频消融联合局部热化疗对于特殊部位的肝脏肿瘤是一种安全、有效的微创治疗方法。目前国外尚缺乏类似的报道，有关其作用机制和实际临床价值仍有待进一步的研究。三.展望：肝癌是慢性肝脏疾病患者可能发生的结局之一，尽管在诊断和治疗方面已有很大进展，但是仅有少数患者能得到有效的治疗。靶向热消融治疗作为一种新方法，其发展迅速，与传统的手术治疗相比，具有微创、安全、疗效肯定、治疗时间短等优点，在国内外的临床实践中得到认可，尤其是复发性肝癌，已成为非手术治疗的重要手段。随着靶向热消融技术同其他治疗方法联合应用的进一步研究、设备的改进、治疗经验的积累，靶向热消融联合治疗在肝癌治疗中将会发挥更大作用，极大地提高了肝癌患者的生活质量，延长生存期。