先灵葆雅公司研发的舌下含片制剂SAPHRIS(asenapine)，可作为紧急用药治疗精神分裂症、狂躁症或伴有/不伴有精神病特征的I型双向情感障碍，SAPHRIS可用作一线药物治疗那些之前从未使用过任何药物的上述患者。该药于2009年8月获得FDA的批准，并且是首个被同时批准用于以上适应症的新药。

先灵葆雅药物研发部负责人托马斯·凯斯特勒表示：“该药是一种全新的重要疗法，可为那些首次用药治疗或中断了前期用药的患者带来福音。对于先灵葆雅的产品线来说，它是一个重要补充，也是我们得益于与Organon的联合而在美国获准的第一种药物。”

FDA批准Saphris的依据是一系列临床试验数据，其一为在对精神分裂症或双向躁狂症患者进行的临床试验中获取的支持药物安全性的数据，病例数逾3,000例；另外，在该药的审批内容中还包括由4,500例患者得出的安全性数据，其中有些患者的疗程在2年以上。在对急性精神分裂症患者所做的临床试验中，Saphris的疗效（给药方案：5mg，每日2次）在统计学上显著优于安慰剂对照。此外，在对I型急性双向情感障碍患者进行的临床试验中，与安慰剂对照相比，Saphris（给药方案：10mg，1日2次）亦在统计学上显著减少了双向躁狂症状。

作为精神疾病治疗药物，该药的说明书中有黑框警示信息，警示医生老年痴呆患者用药存在治疗风险。SAPHRIS治疗精神分裂症的临床试验常见不良反应为躁动，口腔鼓味觉减退和嗜睡。治疗双向性精神障碍的临床试验常见不良反应为躁动、体重增加、嗜睡、眩晕和运动失调。

WARNING: INCREASED MORTALITY IN ELDERLY PATIENTS WITH DEMENTIA-RELATED PSYCHOSIS

Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Analyses of 17 placebo-controlled trials (modal duration of 10 weeks), largely in patients taking atypical antipsychotic drugs, revealed a risk of death in the drug-treated patients of between 1.6 to 1.7 times that seen in placebo-treated patients. Over the course of a typical 10-week controlled trial, the rate of death in drug-treated patients was about 4.5%, compared to a rate of about 2.6% in the placebo group. Although the causes of death were varied, most of the deaths appeared to be either cardiovascular (e.g., heart failure, sudden death) or infectious (e.g., pneumonia) in nature. Observational studies suggest that, similar to atypical antipsychotic drugs, treatment with conventional antipsychotic drugs may increase mortality. The extent to which the findings of increased mortality in observational studies may be attributed to the antipsychotic drug as opposed to some characteristic(s) of the patients is not clear. SAPHRIS® (asenapine) is not approved for the treatment of patients with dementia-related psychosis [see Warnings and Precautions (5.1)].

WARNINGS AND PRECAUTIONS

• Cerebrovascular Adverse Events: An increased incidence of cerebrovascular adverse events (e.g., stroke, transient ischemic attack) has been seen in elderly patients with dementia-related psychoses treated with atypical antipsychotic drugs. (5.2)
• Neuroleptic Malignant Syndrome: Manage with immediate discontinuation and close monitoring. (5.3)
• Tardive Dyskinesia: Discontinue if clinically appropriate. (5.4)
• Hyperglycemia and Diabetes Mellitus: Monitor glucose regularly in patients with, and at risk for, diabetes. (5.5)
• Orthostatic Hypotension and Syncope: Dizziness, tachycardia or bradycardia, and syncope may occur, especially early in treatment. Use with caution in patients with known cardiovascular or cerebrovascular disease, and in antipsychotic-naïve patients. (5.7)
• Leukopenia, Neutropenia, and Agranulocytosis have been reported with antipsychotics. Patients with a pre-existing low white blood cell count (WBC) or a history of leukopenia/neutropenia should have their complete blood count (CBC) monitored frequently during the first few months of therapy and SAPHRIS should be discontinued at the first sign of a decline in WBC in the absence of other causative factors. (5.8)
• QT Prolongation: Increases in QT interval; avoid use with drugs that also increase the QT interval and in patients with risk factors for prolonged QT interval. (5.9)
• Seizures: Use cautiously in patients with a history of seizures or with conditions that lower the seizure threshold. (5.11)
• Potential for Cognitive and Motor Impairment: Use caution when operating machinery. (5.12)
• Suicide: The possibility of a suicide attempt is inherent in schizophrenia and bipolar disorder. Closely supervise high-risk patients. (5.14)

USE IN SPECIFIC POPULATIONS

SAPHRIS(阿塞那平[asenapine])舌下片使用说明书

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用SAPHRIS? (阿塞那平)所需全部资料。为见SAPHRIS完整处方资料。

最初美国批准：2009

适应证和用途

SAPHRIS是一种不典型抗精神病药适用于：
1） 成年中精神分裂症的急性治疗 (1.1)
2） 急性治疗伴随双极障碍I型的躁狂或混合发作
3） 成年疾患(1.2)

剂量和给药方法
精神分裂症：SAPHRIS的推荐起始和目标剂量是5 mg舌下每天2次. (2.1)
双相障碍：SAPHRIS发推荐起始剂量是10 mg舌下每天2次。如有不良效应剂量可减低至5 mg每天2次(2.2)

给药：不要吞咽片。SAPHRIS舌下片应放在舌下和让它完全溶解. 片将在数秒内溶解. 给药后10分钟应避免进食和饮. (2.3, 17.1)

剂型和规格
舌下片：5 mg和10 mg (3)

禁忌证
无(4)

警告和注意事项

1）脑血管不良事件：用非典型抗精神病药治疗的痴呆-相关精神病老年患者曾见到脑血管不良事件发生率增加(如，中风，短暂缺血发作). (5.2)
2）药物恶性综合征：用立即停药处理和严密监查。 (5.3)
3）迟发性运动障碍：如临床适宜停药。 (5.4)
4）高血糖和糖尿病：在有，和处在糖尿病风险患者常规监查葡萄糖. (5.5)
5）直立性低血压和昏厥：可能发生眩晕，心动过速或心动过缓，和昏厥，特别是治疗早期。在有已知心血管或脑血管病患者中，和在未用过抗精神药物患者中慎用，(5.7)
6）用抗精神病药曾报道白细胞减少，中性粒细胞减少，和粒细胞缺乏。有预先存在低白细胞计数(WBC)或白细胞减少/中性粒细胞减少史患者在治疗的头几个月期间频繁监查应有其完全细胞计数(CBC)和在缺乏其它原因第一次WBC下降征象时应停止SAPHRIS(5.8)。
7） QT延长：QT间期增加；也延长QT间期的药物和有QT间期延长风险因子患者避免使用。 (5.9)
8） 癫痫发作：有癫痫发作史或有癫痫发作阈降低情况患者中慎用。(5.11)
9）潜在的认知和运动障碍：当操作机械时慎用。(5.12)
9） 自杀：精神分裂症和双相障碍自杀意图的可能性是固有的。密切监督高风险的患者。 (5.14)

不良反应

常观察到不良反应 (发生率 ≥5%和至少是2倍于安慰剂 (6.2):

1）精神分裂症患者：静坐不能，口腔感觉减退，和嗜睡。

2）有双相障碍患者：嗜睡，眩晕，锥体束外的症状除了静坐不能，和体重增加。

药物相互作用
氟伏沙明(强CYP1A2抑制剂)和帕罗西汀[Paroxetine](CYP2D6底物和抑制剂): 谨慎与SAPHRIS同时给药。(7.1, 7.2)

在特殊人群中使用

1）妊娠：妊娠时只有如果潜在效益正当胜过潜在风险才在期间使用SAPHRIS。(8.1)
2）哺乳母亲：不推荐哺乳喂养。 (8.3)
3）儿童使用：尚未确定安全性和有效性。(8.4)
4）肾损伤：无需剂量调整. (8.6)
5）肝损伤: 不推荐在严重肝损伤患者中用SAPHRIS (Child-Pugh C). (2.4, 8.7, 12.3)

完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 精神分裂症
SAPHRIS适用于成年中精神分裂症的急性治疗[见临床研究(14.1)]。为选择精神分裂症延长期使用SAPHRIS的医生应定期重新评价药物对个体患者的长期风险和获益[见剂量和给药方法 (2.1)]。

1.2 双相障碍
SAPHRIS适用于有或无精神病特征成人伴随一型双极性疾患躁狂或混合发作的急性治疗[见临床研究(14.2)]。如SAPHRIS被用于延伸期间中双相障碍，医生应定期重新评价药物的长期风险和获益对个体患者[见剂量和给药方法(2.2)]。

2 剂量和给药方法
2.1 精神分裂症
成年中急性治疗常用剂量：SAPHRIS的推荐起始和目标剂量是5 mg给予每天2次。在对照试验中，用较高剂量没有提示增加效益，但某些不良反应有明显增加。在临床研究中尚未评价10 mg每天2次以上剂量的安全性。
维持治疗：当没有可供利用大量证据回答精神分裂症患者应保持SAPHRIS多长的问题时，一般建议有反应患者在急性反应以后继续使用。

2.2 双相障碍
成年中急性治疗常用剂量：SAPHRIS发推荐起始剂量，和90%研究患者维持该剂量是10 mg每天2次。如有不良效应剂量可减低至5 mg每天2次。
在对照试验中，SAPHRIS的起始剂量是10 mg每天2次。在试验第二天和随后天，剂量可能减低至5 mg每天2次，根据耐受性，但少于10%患者有剂量减低。在临床试验中未曾评价10 mg每天2次以上剂量的安全性。
维持治疗：当没有可供利用大量证据回答双相障碍患者应保持SAPHRIS多长的问题时，一般建议有反应患者在急性反应以后继续使用。

2.3 给药指导
SAPHRIS是一种舌下片。为保证最佳吸收，应指导患者将片放在舌下和让它完全溶解。片将在数秒内溶解。SAPHRIS舌下片不应被压碎，咀嚼，或吞咽[见临床药理学(12.3)]。应指导患者给药后10分钟不要吃或饮[见临床药理学(12.3)和患者咨询信息(17.1)].

2.4 在特殊人群的剂量
在一项肝损伤受试者研究中，受试者用单剂量SAPHRIS 5 mg治疗，增加阿塞那平暴露(与正常肝功能受试者比较)与肝损伤程度相关。而结果表明有轻度(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝损伤患者无需调整剂量，有严重肝损伤受试者中(Child-Pugh C)阿塞那平浓度与正常肝功能受试者的浓度比较增加7-倍(平均)。所以，不推荐在严重肝损伤患者中用SAPHRIS[见在特殊人群中的使用(8.7)]。不需要在年龄，性别，种族，或肾损伤状态基础上常规调整剂量[见在特殊人群中使用(8.4, 8.5, 8.6)和临床药理学(12.3)]。

2.5 从其它抗精神病药转用
没有特别系统收集资料特别讨论精神分裂症患者或双极性情感障碍从其它抗精神病药转用SAPHRIS或关于同时给予其它抗精神病药。而立即停止既往抗精神病药物治疗可能被某些精神分裂症患者接受，其它人可能最适宜更逐渐停止。在所有情况下，重叠给抗精神药物的时间应该最短。

3    剂型和规格
1）    SAPHRIS 5 mg片是圆形，白至淡白舌下片，一侧有“5”字。
2）SAPHRIS 10 mg片是圆形，白至淡白舌下片，一侧有“10”字。

4 禁忌证
无

5 警告和注意事项

5.1 有痴呆相关的精神病老年患者中死亡率增加

有痴呆相关精神病用抗精神病药治疗处于死亡风险增加发老年患者。

SAPHRIS未被批准为有痴呆相关的精神病患者的治疗[见黑框警告]。

5.2 在有痴呆相关的精神病老年患者中脑血管不良事件，包括中风

在老年痴呆受试者安慰剂对照试验中用利培酮[risperidone]，阿立哌唑

[aripiprazole]，和奥氮平[olanzapine]与安慰剂-治疗受试者比较有较高发生率的脑血管不良反应(脑血管意外和短暂性缺血发作)包括死亡率。SAPHRIS未批准为治疗有痴呆相关的精神病患者[还见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。

5.3 药物恶性综合征

伴随给予抗精神病药，包括SAPHRIS曾报道一种潜在致死症状复杂有时被称为药物恶性综合征(NMS)。NMS的临床表现是高热，肌肉强直，精神状态改变，和自律神經失調 (不规律脉搏或血压，心动过速，发汗，和心律失常)的证据。

另外征象可能包括肌酸磷酸激酶升高，肌红蛋白尿(横纹肌溶解)，和急性肾衰。

有这个综合征患者的诊断评价是复杂的。重要的是排除临床表现的情况包括严重内科疾病(如肺炎，全身感染)和未治疗或不适当治疗锥体束外征象和症状(EPS)。鉴别诊断的其它重要考虑包括中枢抗胆碱能的毒性，热中风，药物发热，和主要中枢神经系统病理学。

NMS的处理应包括：

1)立即停用抗精神病药和对当前治疗不重要的其它药物；

2)强化对症治疗和医学监查；和3) 治疗任何同时可以得到特殊治疗的严重医学问题。对于NMS治疗方案关于专门药理学治疗没有一般协议。

如1例患者从NMS恢复后需要抗精神病药治疗，应小心考虑可能再次引入药物治疗，应仔细监查患者，因为曾报道NMS复发。

5.4 迟发性运动障碍(TD)

在用抗精神病药治疗患者中可能发生一种潜在的不可逆，身不由己，运动障碍运动综合征。尽管在老年，特别是老年妇女综合征的流行似乎最高，不可能依赖流行估计值预测，开始抗精神病药物治疗，那个患者可能发生综合征。不知道抗精神病药产品引起迟发性运动障碍潜能是否不同。
发生TD的风险和将变成不可逆可能性被认为增加治疗的时间和给予患者抗精神病药的总累计剂量增加。然而，尽管不常见得多，在在低剂量相对简单治疗期后可能发生综合征。

对确定的TD病例无已知治疗，尽管如撤消抗精神病药物治疗，综合征可能部分或完全恢复原状。然而抗精神病药物治疗本身可能抑制(或部分抑制)综合征的征象和症状和因此可能掩盖其过程。不清楚对综合征长期过程的症状性抑制效应。
给予这些考虑，应以一种方式最可能减小TD的发生开SAPHRIS处方。慢性抗精神病药物治疗一般应保留给患慢性疾患的病人(1)已知对抗精神病药有反应，和(2)不可能得到另一种，等效，但潜在害处较低或适宜的治疗。在确实需要慢性治疗的患者，应寻找最小的剂量和最短的治疗时间产生满意的临床反应。需要继续治疗应定期重新评估。

如患者用SAPHRIS中出现TD征象和症状，应考虑停药。然而，有些患者可能需用SAPHRIS治疗不管综合征的存在。

5.5 高血糖和糖尿病

曾报道在用非典型抗精神病药治疗患者发生高血糖，在某些极端情况下和伴随酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡。在SAPHRIS临床试验中，发生任何不良反应与葡萄糖代谢相关是低于1%在SAPHRIS和安慰剂治疗两组。通过在精神分裂症患者和在一般人群中糖尿病发生率增高糖尿病的背景风险增加的可能性评估非典型抗精神病药使用和葡萄糖异常间相互关系是复杂的。给出这些混在因素，非典型抗精神病药使用和高血糖-相关不良反应间相互关系是未完全了解的。然而，流行病学研究，其中不包括SAPHRIS，提示用非典型抗精神病药治疗患者包括在这些研究中治疗-出现高血糖-相关不良反应风险增加。

用一个已确定诊断糖尿病患者开始用非典型抗精神病药应常规监查葡萄糖控制恶化。患者有对糖尿病风险因子(如，肥胖，糖尿病家族史)正在开始用非典型抗精神病药治疗，在开始治疗和治疗期间定期应进行空腹血糖试验。任何用非典型抗精神病药治疗患者应监查高血糖症状包括多饮烦渴，多尿，多食症，和虚弱。用非典型抗精神病药治疗期间患者发生高血糖症状应进行空腹血糖试验。在某些情况下，当停止非典型抗精神病药高血糖已解决；然而，某些患者需要继续抗糖尿病治疗不管停用抗精神病药。

5.6 体重增量

在短期精神分裂症和双极性情感障碍试验中，SAPHRIS-治疗和安慰剂-治疗患者间有平均体重增量差别。在短期安慰剂对照精神分裂症试验中，SAPHRIS-治疗患者平均体重增量为1.1 kg相比安慰剂-治疗患者为0.1 kg。SAPHRIS-治疗患者体重(终点时)≥7%增加患者比例是4.9%相比安慰剂-治疗患者为2%。在短期安慰剂对照双极性情感障碍试验中，SAPHRIS-治疗患者平均体重增量为1.3 kg与之比较安慰剂-治疗患者为0.2 kg。SAPHRIS-治疗患者体重(终点时)增加≥7%患者比例为5.8%相比安慰剂-治疗患者为0.5%。

在一项精神分裂症患者或情感性精神分裂症52-周，双盲，对比药对照试验中，从基线平均体重增量为0.9 kg。体重(终点时)有≥7%增加患者的比例为14.7%。表1提供按基线时体重指数(BMI)分类从基线平均体重增量变化和有体重增量≥7%患者比例：

5.7 直立性低血压，昏厥，和其它血流动力学效应

在某些患者中SAPHRIS可能诱发直立性低血压和昏厥，特别是治疗早期，因为其α1-肾上腺能拮抗剂活性。在短期精神分裂症中试验中，被报道用治疗剂量治疗(5 mg或10 mg每天2次)SAPHRIS患者昏厥0.2%(1/572例)与之比较安慰剂治疗患者为0.3%(1/378例)。在短期双极性情感障碍试验, 昏厥 was reported in 0.3% (1/379) of 用治疗剂量治疗患者(5 mg或10 mg每天2次) of SAPHRIS与安慰剂治疗患者比较为0% (0/203例)。用SAPHRIS临床试验期间, 包括长期试验无安慰剂比较，报道用SAPHRIS治疗患者昏厥为0.6%(11/1953例)。

临床药理学研究中4例正常志愿者用或静脉，口服，或舌下SAPHRIS经受低血压，心动过缓，和窦性停搏。在3例中这些自发性解决，但4例受试者接受体外心脏按摩。非精神患者与可能更适应精神药物某些效应的精神患者比较，低血压，心动过缓，和窦性停搏这序列的风险可能更大。

应指导患者关于有助于减低直立性低血压发生的 (如，在早晨意向站立前坐在床边积分钟和从坐位缓慢站起非药理学干预，有助于减轻发生。以下情况应慎用SAPHRIS(1)患者有已知心血管病(心肌梗死或缺血性心脏病史，心衰或传导异常)，脑血管病，或使患者容易低血压情况(脱水，血容量过低，和用抗高血压药物治疗)；和(2)在老年中。当治疗患者接受可引发低血压，心动过缓，呼吸或中枢神经系统抑郁药物治疗时应慎用SAPHRIS[见药物相互作用(7)]。在所有这类患者中应监查直立性关键征象，和如发生低血压应考虑减低剂量。

5.8 白细胞减少, 中性粒细胞减少,和粒细胞缺乏

在临床试验和上市后经验，曾暂时报道白细胞减少/中性粒细胞减少的事件与抗精神药物相关，包括SAPHRIS。曾报道粒细胞缺乏(包括致死病例)与这类中其它药物。
白细胞减少/中性粒细胞减少的可能风险因子包括预先存在低白细胞计数(WBC)和药物诱导白细胞减少/中性粒细胞减少史。有预先存在低WBC或诱导白细胞减少/中性粒细胞减少药物史患者，在治疗的头几个月期间频繁监查完全细胞计数(CBC)和缺乏其它致病因子WBC下降第一征象应停用SAPHRIS。

有中性粒细胞减少患者应被仔细监查发热或其它感染的症状和征象和如这类症状和征象发生及时治疗。有严重中性粒细胞减少患者(中性粒细胞绝对计数 <1000/mm3)应停止SAPHRIS和有其WBC随访直至恢复。

5.9 QT延长

在一项专门QT研究中评价SAPHRIS对QT/QTc间期发影响。此试验涉及SAPHRIS剂量5 mg，10 mg，15 mg，和20 mg每天2次，和安慰剂，并151例临床上稳定精神分裂症患者中进行，在基线和稳态给药间期始终用心电图评估。在这些剂量时，SAPHRIS与安慰剂比较伴随QTc间期增加范围从2至5 msec。没有用SAPHRIS治疗患者经受QTc从基线测量增加≥60 msec，也没有任何患者经受QTc ≥500 msec。

SAPHRIS临床试验计划期间(5 mg或10 mg每天2次给药)在不同时间点取心电图(ECG)测量。SAPHRIS和安慰剂在这些短期试验中报道基线后QT延长超过500 msec在可比率。无尖端扭转型室性心动过速[Torsade de Pointes]或伴随延迟心室复极化任何其它不良反应报道。

SAPHRIS的使用应避免与其它已知延长QTc包括类1A抗心律不齐药(如，奎尼丁[quinidine],普鲁卡因胺[procainamide])或类3抗心律不齐药(如，胺碘达隆[amiodarone]，索他洛尔[sotalol])，抗精神病药物(如，齐拉西酮[ziprasidone]，氯丙嗪[chlorpromazine]，硫利达嗪[thioridazine])，和抗菌素(如，加替沙星[gatifloxacin], 莫西沙星[moxifloxacin])联用。SAPHRIS欢迎避免在有心律失常史患者和在其它可能增加发生尖端扭转型室性心动过速和/或突然死亡在伴随使用产生QTc间期延长药物，包括心动过缓；低钾血症或低镁血症；和存在先天性QT间期延长风险情况中使用。

5.10 高催乳素血症

像其它拮抗多巴胺D2受体药物一样，SAPHRIS可能升高催乳素水平，而慢性给药时升高可能持续。高催乳素血症可能抑制下丘脑GnRH，导致减低垂体促性腺激素分泌。这在女性和男性两患者中依次通过损伤性腺的甾类生成可能抑制生殖功能。接受催乳激素-升高化合物患者中曾报道乳漏，无月经, 男子女性乳房，和阳痿。长期高催乳素血症当伴随性腺机能减退可能导致在女性和男性受试者两者骨密度减低。在SAPHRIS临床试验中，与异常催乳素水平相关不良事件发生率为0.4%相比安慰剂0%[见不良反应 (6.2)]。

体外组织培养实验表明约1/3的人乳腺癌是催乳素-依赖，一种潜在重要性因子如既往-检测到乳癌患者中考虑开这些药物处方。迄今没有进行临床也没有进行流行病学研究曾显示这类药物慢性给药和人肿瘤发生间关联，但可利用资料太有限不能得到结论。

5.11 癫痫发作

在短期精神分裂症中和双极性情感障碍试验中，用SAPHRIS 5 mg和10 mg每天2次治疗患者报道癫痫发作分别为0%和0.3%(0/572例，1/379例)，与之比较，用安慰剂治疗患者分别为0%(0/503例, 0/203例)。用SAPHRIS治疗临床试验期间，包括长期试验无安慰剂比较，用SAPHRIS治疗患者癫痫发作为0.3%(5/1953例)。如同其它抗精神病药，癫痫发作史或有潜在地降低癫痫发作阈值，如，早老性痴呆[阿耳茨海默痴呆]的情况患者，应慎用SAPHRIS。在65岁或以上患者中降低癫痫发作阈值情况可能会更普遍。

5.12 潜在的认知和运动障碍

用SAPHRIS治疗患者中报道嗜睡。通常短暂在治疗第一周期间报道发生率最高。在短期，固定剂量，安慰剂对照精神分裂症试验，用SAPHRIS 5 mg每天2次报道嗜睡15%(41/274例)患者和用SAPHRIS 10 mg每天2次时13%(26/208例)患者，与之比较安慰剂患者为7%(26/378例)。在短期，安慰剂对照双极性情感障碍试验治疗剂量(5-10 mg每天2次)，用SAPHRIS患者报道嗜睡24%(90/379例)，与之比较安慰剂患者6%(13/203例)。用SAPHRIS临床试验期间，包括长期试验无安慰剂比较，用SAPHRIS治疗患者报道嗜睡18%(358/1953例)。在短期，安慰剂对照试验中嗜睡(包括镇静)导致停药为0.6%(12/1953例)患者。
患者进行需要精神警觉活动，例如操作危险机械或操作汽车时应小心，直至他们有理由确定SAPHRIS治疗对他们无不良影响为止。

5.13 体温调节
扰乱身体减低核心体温的能力归咎于抗精神病药物。在对精神分裂症和急性双极障碍疾患两者短期安慰剂对照试验中，提示体温增加不良反应的发生率是低(≤ 1%)和安慰剂有可比性。用SAPHRIS临床试验期间，包括长期试验无与安慰剂比较，提示体温增加不良反应的发生率(发热和感觉热) ≤ 1%。当为患者开SAPHRIS处方建议适当照顾对将经历情况可能有助于核心体温升高，如，强烈运动，暴露于极热，同时接受有抗胆碱能活性药物，或正在经受脱水。

5.14 自杀
在精神病和双相障碍中自杀意图的可能性是固有的，和严密监督高危患者应伴药物治疗。为了减低药物过量风险与优良患者处理一致，开SAPHRIS处方应书写最小片量.

5.15 吞咽困难
抗精神病药使用曾伴随食道运动功能障碍和吸气。在短期精神分裂症中和双极性情感障碍试验中用治疗剂量SAPHRIS治疗患者(5-10 mg每天2次)曾分别报道吞咽困难0.2%和0%(1/572例，0/379例)与之比较安慰剂治疗患者为0%(0/378，0/203例)。用SAPHRIS临床试验期间，包括长期试验无安慰剂比较，用SAPHRIS治疗患者报道吞咽困难0.1% (2/1953例)。
在老年患者中吸入性肺炎是患病率和死亡率常见原因，尤其是晚期早老性痴呆[阿耳茨海默痴呆]患者。 SAPHRIS不适用于痴呆相关的精神病治疗，和吸入性肺炎风险患者不应使用[还见警告和注意事项 (5.1)]。

5.16 有同时疾患患者中使用
在有某些同时全身疾患患者中用SAPHRIS临床经验有限[见临床药理学(12.3)].
未曾最近心肌梗死或不稳定性心脏病史患者中评价SAPHRIS。上市前临床试验排除有这些诊断患者。因为用SAPHRIS直立性低血压的风险，在心脏患者应小心观察[见警告和注意事项(5.6)]。

6 不良反应

6.1 总体不良反应谱形

在说明书其它节中更详细讨论以下不良反应：

1） 有痴呆相关的精神病老年患者中使用[见黑框警告和警告和注意事项 (5.1和5.2)]
2） 药物恶性综合征[见警告和注意事项(5.3)]
3） 迟发性运动障碍[见警告和注意事项(5.4)]
4） 高血糖和糖尿病[见警告和注意事项(5.5)]
5） 体重增量[见警告和注意事项(5.6)]
6） 直立性低血压，昏厥，和其它血流动力学效应[见警告和注意事项(5.7)]
7）白细胞减少，中性粒细胞减少，和粒细胞缺乏[见警告和注意事项(5.8)]
8） QT间期延长[见警告和注意事项(5.9)]
9） 高催乳素血症[见警告和注意事项(5.10)]
10）癫痫发作[见警告和注意事项(5.11)]
11）潜在的认知和运动障碍[见警告和注意事项(5.12)]
12）体温调节[见警告和注意事项(5.13)]
13）自杀[见警告和注意事项(5.14)]
14）吞咽困难[见警告和注意事项(5.15)]
15）患者有同时疾患中使用[见警告和注意事项(5.16)]
在精神分裂症中最常见不良反应(≥5%和发生率至少安慰剂2倍)是静坐不能，口腔感觉减退，和嗜睡。
在双相障碍中最常见不良反应(≥5%和发生率至少安慰剂2倍)是嗜睡，眩晕，锥体束外症状初静坐不能，和体重增加外。
下面资料来自由超过3350例患者和/或正常受试者暴露于1次或更多舌下给予SAPHRIS的临床试验数据库。这些受试者中的1953例(1480例精神分裂症和473例急性双极性情感障碍)为患者参与多次给药治疗剂量有效性试验(5或10 mg每天2次，总共经受约611例患者-年)。总共486例SAPHRIS-治疗患者被治疗共至少 24 周和293例SAPHRIS-治疗患者至少 52周暴露。
陈述的不良反应频数代表经受1种治疗-出现列出类型不良事件个体的比例。一种反应被考虑为治疗出现如果它首次发生或当接受治疗后比基线评价恶化。表中数字不能用作预测副作用发生率，在通常医学实践过程中其中患者特征和其它因子不同于在临床试验。相似地，所述频数不能与从其它涉及不同治疗，使用，和研究者临床研究数字比较。然而，引述数字的确提供开处方者估计药物和非药因子对研究人群不良反应发生率相对贡献。

6.2 临床研究经验

成年精神分裂症患者：下列发现是根据对精神分裂症短期安慰剂对照上市前试验(三项6-周固定剂量试验和一项6-周灵活剂量试验的合并)其中舌下SAPHRIS 给予剂量范围从5至10 mg每天2次。

不良反应伴随停止治疗：总共9% SAPHRIS-治疗受试者和10%安慰剂受试者由于不良反应停药。用SAPHRIS治疗受试者在发生率至少1%和为安慰剂率2倍没有药物-相关不良反应伴随停药。

SAPHRIS-治疗精神分裂症患者中不良反应发生率2%或更多：表2中显示伴随SAPHRIS使用不良反应(发生率2%或更大，去小数点至最近百分率，和SAPHRIS发生率大于安慰剂)发生在急性治疗期间(在精神分裂症患者直至6-周)。

剂量-相关不良反应：表2列举所有不良反应中，只有静坐不能是明显剂量-相关不良反应。
成年患者有双极性情感障碍：下列发现是根据两项3-周 灵活-剂量试验)其中舌下SAPHRIS被给予剂量5 mg或10 mg每天2次，短期安慰剂对照试验对双极性情感障碍的合并。

不良反应伴随停止治疗：在短期，安慰剂对照试验中由于一种不良反应停药治疗，SAPHRIS-治疗患者约10%(38/379例)与之比较用安慰剂约6%(12/203例)。最常见不良反应伴随停药，用SAPHRIS治疗受试者 (发生率至少1%和至少安慰剂率2倍) 为焦虑(1.1%)和口腔感觉减退(1.1%)与之比较安慰剂(0%)。

SAPHRIS-治疗双极障碍患者中不良反应发生率2%或更多：表3中显示伴使用SAPHRIS(发生率2%或更多，去小数点至最近百分率，和SAPHRIS发生率大于安慰剂)发生在急性治疗期间(至3-周在患者有双极性情感障碍)的不良反应。

肌张力障碍：抗精神病类效应：在治疗的头几天期间敏感个体可能发生肌张力障碍症状，肌肉组的延长异常收缩。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉群痉挛，有时进展至喉部发紧，吞咽困难，呼吸困难，和/或舌突出。而这些症状可发生在低剂量，它们发生更频和有更严重性有更效力和第一代抗精神病药在较高剂量。观察到在男性和较年轻年龄组急性肌张力障碍风险升高。

锥体束外症状：在短期，安慰剂对照精神分裂症和双极性情感障碍试验中，用Simpson Angus Rating计分对锥体束外的症状(EPS)，Barnes静坐不能计分(对静坐不能)和身不由己运动计分评估(对运动障碍)客观地采集数据。所有-SAPHRIS 5 mg或10 mg每天2次治疗组与安慰剂在各种分级计分从基线平均变化均有可比性。
在短期，安慰剂对照精神分裂症试验中，报道的EPS-相关事件发生率，排除与静坐不能相关事件，对SAPHRIS-治疗患者为10%相比安慰剂为7%；而静坐不能-相关事件发生率，对SAPHRIS-治疗患者为6%相比安慰剂为3%。在短期安慰剂对照双极性情感障碍试验中，EPS-相关事件发生率，排除与静坐不能相关事件，对SAPHRIS-治疗患者为7%相比安慰剂为2%；而静坐不能-相关事件发生率，对SAPHRIS-治疗患者为4%相比安慰剂为2%，

实验室检验异常：葡萄糖：在短期精神分裂症和双极性情感障碍试验中对空腹血清葡萄糖水平的影响；揭示无临床意义平均变化[还见警告和注意事项(5.5)]。在短期安慰剂对照精神分裂症试验，SAPHRIS-治疗患者空腹葡萄糖水平平均增加为3.2 mg/dL与之比较安慰剂-治疗患者减低1.6 mg/dL。SAPHRIS-治疗患者有空腹葡萄糖升高 ≥126 mg/dL(终点时)患者比例为7.4%相比安慰剂-治疗患者为6%。在短期，安慰剂对照双极性情感障碍试验中，SAPHRIS-治疗和安慰剂-治疗患者两者均平均减低空腹葡萄糖水平为0.6 mg/dL。有空腹葡萄糖升高 ≥126 mg/dL(终点时)患者的比例，SAPHRIS-治疗患者为4.9%相比安慰剂-治疗患者为2.2%。

在精神分裂症患者和情感性精神分裂症的一项52-周，双盲，对比药对照试验中空腹葡萄糖从基线平均增加为2.4 mg/dL。

脂质：在短期精神分裂症和双极性情感障碍试验对总胆固醇和空腹甘油三酯的影响，揭示无临床意义平均变化。在短期，安慰剂对照精神分裂症试验中，总胆固醇水平平均增加，对SAPHRIS-治疗患者为0.4 mg/dL相比安慰剂-治疗患者减低3.6 mg/dL。总胆固醇升高 ≥240 mg/dL(终点时)患者的比例对SAPHRIS-治疗患者为8.3%相比安慰剂-治疗患者为7%。在短期，安慰剂对照双极性情感障碍试验中，总胆固醇水平的平均增加。对SAPHRIS-治疗患者为1.1 mg/dL与之比较安慰剂-治疗患者减低1.5 mg/d。有总胆固醇升高 ≥240 mg/dL(终点时)患者的比例对SAPHRIS-治疗患者为8.7%相比安慰剂-治疗患者为8.6%。在短期，安慰剂对照精神分裂症试验中，甘油三酯水平平均增加对SAPHRIS-治疗患者为3.8 mg/dL与之比较，安慰剂-治疗患者减低13.5 mg/dL。有甘油三酯升高≥200 mg/dL(终点时)患者的比例，对SAPHRIS-治疗患者为13.2%相比对安慰剂-治疗患者为10.5%。在短期，安慰剂对照双极性情感障碍试验中，甘油三酯水平平均减低，对SAPHRIS-治疗患者对SAPHRIS-治疗患者为3.5 mg/dL相比安慰剂-治疗患者为11.4%。
在一项精神分裂症患者和情感性精神分裂症的52-周，双盲，对比药对照试验中，总胆固醇从基线平均减低是6 mg/dL和空腹甘油三酯从基线平均减低为9.8 mg/dL。
转氨酶：在短期精神分裂症和双极性情感障碍试验中血清转氨酶短暂升高(主要ALT)在治疗患者中更常见但平均变化无临床意义。在短期，安慰剂对照精神分裂症试验中，转氨酶水平的平均增加，对SAPHRIS-治疗患者为1.6 units/L与之比较对安慰剂-治疗患者减低0.4 units/L。有转氨酶升高 ≥3倍ULN(终点时)患者的比例对SAPHRIS-治疗患者为0.9%相比对安慰剂-治疗患者为1.3%。在短期，安慰剂对照双极性情感障碍试验中，转氨酶水平的平均增加，对SAPHRIS-治疗患者为8.9 units/L与之相比，安慰剂-治疗患者中减低4.9 units/L。有转氨酶升高 ≥3倍正常上限(ULN)(终点时)患者的比例SAPHRIS-治疗患者为2.5%相比安慰剂-治疗患者为0.6% 。未见更严重肝损伤病例。

在一项精神分裂症患者和情感性精神分裂症的52-周，双盲，对比药对照试验中, the ALT从基线平均增加为1.7 units/L。

催乳素：在短期精神分裂症和双极性情感障碍试验中，对催乳素水平的影响揭示在基线平均变化中无临床意义变化。在短期，安慰剂对照精神分裂症试验中，催乳素水平的平均减低对SAPHRIS-治疗患者为6.5 ng/mL相比对安慰剂-治疗患者为10.7 ng/mL。有催乳素升高 ≥4倍ULN (终点时)患者的比例对SAPHRIS-治疗患者为2.6%相比对安慰剂-治疗患者为0.6%。在短期，安慰剂对照双极性情感障碍试验中，催乳素水平的平均增加对SAPHRIS-治疗患者为4.9 ng/mL与之比较对安慰剂-治疗患者减低0.2 ng/mL。有催乳素升高 ≥4倍ULN(终点时)患者的比例对SAPHRIS-治疗患者为2.3%相比对安慰剂-治疗患者0.7%。
在一项精神分裂症患者和情感性精神分裂症长期(52-周)，双盲，对比药对照试验中，催乳素从基线平均减低对SAPHRIS-治疗患者为26.9 ng/mL。
上市前评价SAPHRIS期间观察到的其它不良反应：下面是成年患者数据库内任何试验期间用舌下SAPHRIS治疗患者在多次给药 ≥5 mg每天2次按MedDRA名称清单报道的反应不良反应。列举的反应是有临床重要性以及反应，在药理学或其它基础上是表面上有道理药物-相关。不包括那些反应早已列在不良反应其它其它部分(6)，或被考虑警告和注意事项(5)或药物过量(10)。尽管报道的反应发生在用SAPHRIS治疗期间，不一定是药物引起，反应进一步用MedDRA系统器官类别分类和列出是按下列定义的频数递减顺序：发生至少1/100患者(在此列出中只是早已列在安慰剂对照试验表结果)；发生1/100至1/1000患者；和发生少于1/1000患者。
血液和淋巴疾患：<1/1000患者：血小板减少； ≥1/1000患者和<1/100：贫血。
心脏疾患：≥1/1000患者和<1/100患者：心动过速、短暂束支阻滞。
眼疾患：≥1/1000患者和<1/100患者：停留疾患。
胃肠道疾患：≥1/1000患者和<1/100患者：口腔感觉异常、舌痛、舌肿胀
一般疾患：<1/1000患者：特有药物反应
研究：≥1/1000患者和<1/100患者：低钠血症
神经系统疾患：≥1/1000患者和<1/100患者：构音障碍