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2014年3月17日，灵北（Lundbeck）和大冢（Otsuka）联合研究新类药在欧盟推出长效版精神分裂症药物Abilify Maintena（aripiprazole，阿立哌唑），该药为每月一次的肌内注射（IM）剂型药物，用于口服阿立哌唑稳定病情的精神分裂症（schizophrenia）成人患者的维持治疗。
Populations particulières Patients atteints d'insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n'est requise pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations de dosage. Chez ces patients nécessitant une administration avec prudence, préférer la forme orale (voir «Pharmacocinétique»). Patients atteints d'insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n'est requise pour les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»). Patients âgés L'efficacité et la tolérance d'Abilify Maintena dans le traitement de la schizophrénie chez les patients âgés de 65 ans ou plus n'ont pas été établies (voir «Mises en garde et précautions»). Pédiatrie L'efficacité et la tolérance d'Abilify Maintena chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Abilify Maintena n'est pas indiqué pour le traitement d'enfants et d'adolescent de moins de 18 ans. Métaboliseurs lents du CYP2D6 Chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6, la posologie initiale et d'entretien d'Abilify Maintena doit être de 300 mg. En cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la posologie doit être réduite à 200 mg (voir «Interactions»). Adaptations posologiques liées aux interactions Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients prenant de façon concomitante pendant plus de 14 jours des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6 est arrêté, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'Abilify Maintena jusqu'à la dose antérieure (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et d'Abilify Maintena pendant plus de 14 jours doit être évitée; en effet, dans ce cas, la concentration sanguine d'aripiprazole diminue et peut tomber en dessous de la concentration efficace (voir «Interactions»). Adaptation posologique d'Abilify Maintena chez les patients prenant de façon concomitante pendant plus de 14 jours des inhibiteurs puissants du CYP2D6, des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des inducteurs du CYP3A4:
Mode d'administration La suspension doit être injectée immédiatement après reconstitution mais peut être conservée dans le flacon pour un maximum de 4 heures à une température inférieure à 25 °C. La suspension doit être injectée lentement et en une seule injection dans le muscle fessier (la dose ne doit pas être divisée). La prudence est recommandée afin d'éviter toute injection accidentelle dans un vaisseau sanguin. Les injections doivent être alternées entre les deux muscles fessiers. Il est recommandé d'utiliser une aiguille d'injection Needle-Pro® 21G de 38 mm. Chez les patients obèses, utiliser une aiguille d'injection Needle-Pro® 21G de 50 mm (voir «Remarques particulières»). Les flacons de poudre et de solvant sont à usage unique. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières». Contre-indications Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»). Mises en garde et précautions Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période. Idées suicidaires Un comportement suicidaire est inhérent aux troubles psychotique et dans certains cas, il a été rapporté rapidement après l'instauration ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Une surveillance étroite des patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les résultats d'une étude épidémiologique chez des patients atteints de schizophrénie n'ont pas indiqué d'augmentation du risque suicidaire sous l'aripiprazole en comparaison avec d'autre antipsychotiques. Troubles cardiovasculaires Abilify Maintena doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue (antécédent d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction), d'une maladie vasculaire cérébrale, de tout état pouvant favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle, notamment accélérée ou maligne. Des cas d'événements thromboemboliques vasculaires (ETEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque d'ETEV acquis, tous les facteurs de risque possibles d'ETEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par l'aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises (voir «Effets indésirables»). Allongement de l'intervalle QT Dans les études cliniques avec l'aripiprazole oral, l'incidence d'un allongement du QT était comparable à celle observée sous placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents familiaux d'allongement du QT (voir «Effets indésirables»). Dyskinésie tardive Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, des cas de dyskinésies ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. En cas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par Abilify Maintena, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement, doivent être envisagés (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes peuvent s'aggraver temporairement ou même survenir après l'arrêt du traitement. Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques. Dans les études cliniques, de rares cas de SMN ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont une fièvre très élevée, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu'une augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK), une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale aiguë. Cependant, des cas d'élévation de créatine phosphokinase et de rhabdomyolyse n'étant pas nécessairement liées au SMN ont également été rapportés. Lorsqu'un patient présente des signes et symptômes évoquant un SMN, ou une fièvre élevée inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris l'aripiprazole, doivent être arrêtés (voir «Effets indésirables»). Convulsions Dans les études cliniques, des cas peu fréquents de convulsions ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Par conséquent, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou présentant une affection associée à des convulsions (voir «Effets indésirables»). Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence Augmentation de la mortalité Dans trois études contrôlées avec de l'aripiprazole oral versus placebo chez des patients âgés présentant une psychose associée à la maladie d'Alzheimer (n= 938; âge: 56-99 ans, âge moyen: 82.4 ans) le risque de décès a été plus élevé chez les patients traités par l'aripiprazole que chez ceux recevant le placebo. L'incidence des décès dans le groupe des patients traités par aripiprazole était de 3.5%, contre 1.7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart de ces décès semblaient soit d'origine cardiovasculaire (par exemple, insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple, pneumonie) (voir «Effets indésirables»). Effets indésirables cérébrovasculaires: Dans les mêmes études sur l'aripiprazole oral, des effets indésirables vasculaires cérébraux (par exemple, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients âgés de 78-88 ans (âge moyen: 84 ans). Dans l'ensemble, des effets indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans ces études pour 1.3% des patients traités par aripiprazole oral et pour 0.6% des patients traités par placebo. Cette différence n'était pas statistiquement significative. Néanmoins, dans l'une de ces études à dose fixe, on a noté une relation dose-dépendante significative pour les événements indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Abilify Maintena n'est pas approuvé pour le traitement des patients présentant des états psychotiques associés à une démence. Hyperglycémie et diabète Une hyperglycémie, dans certains cas sévère et associée à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou un décès, a été rapportée chez les patients traités par les médicaments antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole. L'obésité et les antécédents familiaux de diabète sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications sévères. Dans les études cliniques menées avec aripiprazole, il n'a pas été observé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (y compris le diabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie. On ne dispose d'aucune estimation précise du risque d'événements indésirables liés à une hyperglycémie chez les patients traités par l'aripiprazole et par tout autre médicament antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe. Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et asthénie) doivent être recherchés chez les patients traités par des antipsychotiques, y compris l'Abilify Maintena. Une surveillance régulière est recommandée afin de détecter toute anomalie de la glycémie chez les patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète (voir «Effets indésirables»). Hypersensibilité Comme pour d'autres médicaments, des réactions d'hypersensibilité caractérisées par des symptômes allergiques peuvent survenir chez les patients traités par aripiprazole. Prise de poids Une prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes en raison de l'utilisation d'antipsychotiques reconnus pour entrainer une prise de poids, liée à des comorbidités ou une mauvaise hygiène de vie. Cette prise de poids peut conduire à des complications graves. Après la mise sur le marché, une prise de poids a été rapportée chez les patients traités par l'aripiprazole oral. Dans les cas observés, il s'agissait généralement de patients qui présentaient des facteurs de risque significatifs tels qu'un antécédent de diabète, un trouble thyroïdien ou un adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Effets indésirables»). Dysphagie Des troubles du transit œsophagien et des aspirations ont été associées à la prise d'antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole et les autres antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumopathie par aspiration. Dépendance au jeu Après la mise sur le marché, des cas de dépendance au jeu ont été rapportés chez des patients traités par aripiprazole oral, que ces patients aient eu ou non des antécédents de dépendance au jeu. Les patients ayant des antécédents de dépendance au jeu peuvent être en péril et doivent être étroitement surveillés (voir «Effets indésirables»). Interactions Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée avec Abilify Maintena. Les données ci-dessous sont issues d'études sur l'aripiprazole à prise orale. Du fait de son activité antagoniste sur des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs. Compte tenu que l'aripiprazole agit principalement sur le système nerveux central, la prudence est recommandée lors de l'association avec l'alcool ou des médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se superposent à ceux de l'aripiprazole, tels que la sédation (voir «Effets indésirables»). La prudence s'impose en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT ou un déséquilibre électrolytique. Effets potentiels d'autres médicaments sur Abilify Maintena L'aripiprazole est métabolisé par plusieurs voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4, mais pas les enzymes CYP1A. Il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la dose chez les fumeurs. Quinidine (pas autorisé en Suisse) et autres inhibiteurs puissants du CYP2D6 Dans une étude clinique sur l'aripiprazole oral chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (la quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax est restée inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32% et de 47%. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour adaptations posologiques d'Abilify Maintena). Kétoconazole et autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 Dans une étude clinique sur l'aripiprazole oral chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax d'aripiprazole de 63% et 37% respectivement. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées de 77% et 43% respectivement. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, en comparaison avec les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour adaptations posologiques d'Abilify Maintena). L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 et d'aripiprazole ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases de VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose sont recommandées (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour adaptations posologiques d'Abilify Maintena). A l'arrêt du traitement par un inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'Abilify Maintena devrait être augmentée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant. Lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple le diltiazem) ou du CYP2D6 (par exemple l'escitalopram) et d'Abilify Maintena, des augmentations modérées des concentrations plasmatiques de l'aripiprazole peuvent être attendues. Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4 Après l'administration concomitante d'aripiprazole oral et de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, à des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole ont respectivement diminué de 68% et de 73%, comparé à l'aripiprazole oral (30 mg) administré en monothérapie. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC du déhydro-aripiprazole ont respectivement diminué de 69% et de 71% après l'administration concomitante d'aripiprazole et de carbamazépine, comparé à l'aripiprazole oral administré en monothérapie. Des effets similaires peuvent être attendus de l'administration concomitante d'Abilify Maintena et d'autres inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et millepertuis). L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et d'Abilify Maintena pendant plus de 14 jours doit être évitée, sous peine de voir baisser le taux sanguin d'aripiprazole sous le seuil d'efficacité (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour adaptations posologiques d'Abilify Maintena). Valproate et lithium Lorsque du valproate ou du lithium ont été administrés en association à l'aripiprazole, aucune variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole n'a été observée; aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire lorsque du valproate ou du lithium sont administrés avec Abilify Maintena. Effets potentiels d'Abilify Maintena sur d'autres médicaments Dans les études cliniques, l'aripiprazole oral à des doses allant de 10 à 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (O-déméthylation du dextrométhorphane), du CYP2C9 (warfarine (pas autorisée en Suisse)), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (N-déméthylation du dextrométhorphane). De plus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas montré de potentiel d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Par conséquent, il est peu probable qu'Abilify Maintena soit à l'origine d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes. L'administration concomitante d'aripiprazole et de valproate, de lithium, de lamotrigine, de dextrométhorphane, de warfarine, d'oméprazole, d'escitalopram ou de venlafaxine n'a entraîné aucune variation cliniquement importante de la concentration de ces médicaments. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de ces médicaments n'est requise en cas d'administration concomitante avec Abilify Maintena. Syndrome sérotoninergique Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez les patients traités par aripiprazole; des signes et symptômes potentiels de ce syndrome peuvent en particulier survenir en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS/IRSN ou de médicaments connus pour augmenter les concentrations d'aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Grossesse/Allaitement Grossesse Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été réalisée avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont été rapportées; cependant, une relation de causalité avec l'aripiprazole n'a pas pu être établie. Au cours des études chez l'animal, l'administration par voie orale d'aripiprazole a montée des effets toxiques sur le développement, y compris d'éventuels effets tératogènes (voir «Données précliniques»). Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement par Abilify Maintena. En raison du manque de données de sécurité chez l'humain et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus. Le médecin prescripteur doit tenir compte de la longue durée d'action d'Abilify Maintena. Chez les nouveau-nés, dont les mères ont pris des antipsychotiques (y compris l'aripiprazole) au cours du troisième trimestre de la grossesse, il existe après la naissance un risque d'effets indésirables, incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, susceptibles de varier en termes de sévérité et de durée après l'accouchement. Les effets suivants ont été rapportés: agitation, tonus musculaire augmenté ou diminué, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être surveillés étroitement (voir «Effets indésirables»). Allaitement L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit pour ne pas allaiter soit pour interrompre/s'abstenir du traitement par Abilify Maintena en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la mère. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Abilify Maintena peut avoir une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de ses effets potentiels sur le système nerveux central et sur la vue, tels que sédation, somnolence, syncope et vision trouble (voir «Effets indésirables»). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ou d'utiliser des machines avant que leur sensibilité personnelle à Abilify Maintena soit connue. Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment observés, rapportés chez au moins 5% des patients dans deux études cliniques contrôlées et en double aveugle avec Abilify Maintena, sont la prise de poids (9.0%), l'acathésie (7.9%), l'insomnie (5.8%) et la douleur au site d'injection (5.1%). Les effets indésirables associés au traitement par aripiprazole sont présentés ci-dessous. Les effets indésirables ont été rapportés pendant les essais cliniques et/ou après la commercialisation. Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organe et fréquence: Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à 1/1'000), très rares (<1/10'000) et à fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l'intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. La fréquence des effets indésirables rapportés après la commercialisation ne peut pas être déterminée puisqu'ils sont basés sur des rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée d'«indéterminée». Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Occasionnels: neutropénie, anémie, thrombopénie, neutrophiles diminués, globules blancs diminués. Fréquence indéterminée: Leucopénie. Troubles du système immunitaire Occasionnels: hypersensibilité. Fréquence indéterminée: réaction allergique (par exemple réaction anaphylactique, angioœdème comprenant gonflement de la langue, œdème de la langue, œdème du visage, prurit ou urticaire). Troubles endocriniens Occasionnels: taux de prolactine diminué. Fréquence indéterminée: coma diabétique hyperosmolaire, acidocétose diabétique. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents: prise de poids, diabète, perte de poids. Occasionnels: hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperinsulinémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, trouble de l'appétit. Fréquence indéterminée: anorexie, hyponatrémie. Troubles psychiatriques Fréquents: agitation, anxiété, impatiences, insomnie. Occasionnels: idées suicidaires, trouble psychotique, hallucinations, idées délirantes, hypersexualité, réactions de panique, dépression, labilité affective, apathie, dysphorie, troubles du sommeil, bruxisme, diminution de la libido, altération de l'humeur. Fréquence indéterminée: suicide, tentative de suicide, dépendance au jeu, nervosité. Troubles du système nerveux Fréquents: trouble extrapyramidal, acathésie, tremblement, dyskinésie, sédation, somnolence, étourdissements, céphalées. Occasionnels: dystonie, dyskinésie tardive, parkinsonisme, trouble de la motricité, hyperactivité psychomotrice, syndrome des jambes sans repos, signe de la roue dentée, tonus musculaire augmenté, bradykinésie, hypersalivation, dysgueusie, parosmie. Fréquence indéterminée: syndrome malin des neuroleptiques, état de grand mal épileptique, syndrome sérotoninergique, trouble du langage. Troubles oculaires Occasionnels: crise oculogyre, vision trouble, douleur oculaire. Troubles cardiaques Occasionnels: extrasystoles ventriculaires, bradycardie, tachycardie, baisse de l'amplitude de l'onde T à l'électrocardiogramme, électrocardiogramme anormal, inversion de l'onde T à l'électrocardiogramme. Fréquence indéterminée: mort subite inexpliquée, arrêt cardiaque, torsade de pointes, arythmies ventriculaires, QT allongé. Troubles vasculaires Occasionnels: hypertension, hypotension orthostatique. Fréquence indéterminée: syncope, thromboembolie veineuse (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde). Organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux) Occasionnels: toux. Fréquence indéterminée: spasme oropharyngé, laryngospasme, pneumonie par aspiration. Troubles gastro-intestinaux Fréquents: bouche sèche. Occasionnels: reflux gastro-œsophagien, dyspepsie, vomissement, diarrhée, nausées, douleur abdominale haute, gêne abdominale, constipation, selles fréquentes, salivation excessive. Fréquence indéterminée: pancréatite, dysphagie. Troubles hépato-biliaires Occasionnels: anomalie du bilan hépatique, enzymes hépatiques augmentées, alanine aminotransférase augmentée, gamma-glutamyl transférase augmentée, bilirubinémie augmentée, aspartate aminotransférase augmentée. Fréquence indéterminée: défaillance hépatique, ictère, hépatite, phosphatase alcaline augmentée. Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Occasionnels: alopécie, acné, rosacée, eczéma, induration de la peau. Fréquence indéterminée: éruption cutanée, réaction de photosensibilité, hyperhidrose. Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os Fréquents: raideur musculosquelettique. Occasionnels: rigidité musculaire, contractures musculaires, contractions fasciculaires, tension musculaire, myalgie, extrémités douloureuses, arthralgie, dorsalgie, amplitude articulaire diminuée, rigidité de la nuque, trismus. Fréquence indéterminée: rhabdomyolyse. Troubles rénaux et urinaires Occasionnels: néphrolithiase, glycosurie. Fréquence indéterminée: rétention urinaire, incontinence urinaire. Affections lors de la grossesse, puerpérales et périnatales Fréquence indéterminée: syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir «Grossesse/Allaitement»). Troubles des organes de reproduction et des seins Fréquents: dysfonction érectile. Occasionnels: galactorrhée, gynécomastie, hypersensibilité mammaire, sécheresse vulvo-vaginale. Fréquence indéterminée: priapisme. Troubles généraux Fréquents: fatigue. Occasionnels: fièvre, asthénie, troubles de la démarche, gêne thoracique, soif, indolence. Fréquence indéterminée: trouble de la thermorégulation (par exemple hypothermie, fièvre), douleur thoracique, œdèmes périphériques. Réactions au site d'administration Fréquents: douleur au site d'injection, induration au site d'injection. Occasionnels: réaction au site de l'injection, érythème au site d'injection, gonflement au site d'injection, gêne au niveau du site d'injection, prurit au point d'injection. Investigations Fréquents: créatine phosphokinase sanguine augmentée. Occasionnels: glycémie augmentée, glycémie diminuée, hémoglobine glycosylée augmentée, circonférence de la taille augmentée, cholestérolémie diminuée, triglycéridémie diminuée. Fréquence indéterminée: fluctuation du glucose sanguin. Description d'effets indésirables sélectionnés Réactions au site d'injection Pendant les phases contrôlées, en double aveugle, des deux études avec Abilify Maintena, des réactions au site d'injection ont été observées; elles étaient généralement d'intensité légère à modérée et ont disparu avec le temps. La douleur au point d'injection (incidence 5.1%) survient dans un délai médian de 2 jours après l'injection et persiste pendant une durée médiane de 4 jours. Leucopénie Des cas de neutropénie ont été rapportés au cours du développement clinique d'Abilify Maintena; elle commence généralement vers le 16ème jour après la première injection et persiste pendant une durée médiane de 18 jours. Symptômes extrapyramidaux Dans des études réalisées chez des patients stables présentant une schizophrénie, Abilify Maintena a été associé à une fréquence de symptômes extrapyramidaux supérieure (18.4%) à celle observée avec l'aripiprazole oral (11.7%). L'acathésie était le symptôme le plus fréquemment observé (8.2%); elle apparaissait généralement vers le 10ème jour après la première injection et persistait pendant une durée médiane de 56 jours. Les patients atteints d'acathésie ont généralement reçu un traitement par un anticholinergique, principalement le mésylate de benztropine et le trihexyphénidyle. Des médicaments tels que le propranolol et les benzodiazépines (clonazépam et diazépam) ont également été administrés pour contrôler l'acathésie, mais moins souvent. En termes de fréquence, le parkinsonisme arrivait en seconde position (respectivement 6.9% dans le groupe Abilify Maintena, 4.15% dans le groupe aripiprazole oral 10 à 30 mg et 3.0% dans le groupe placebo). Dystonie Effet de classe: des symptômes de dystonie, contractions anormales prolongées d'un groupe musculaire, peuvent survenir pendant les premiers jours de traitement chez les patients prédisposés. Les symptômes dystoniques incluent des spasmes des muscles de la nuque qui peut progresser vers une oppression de la gorge, des difficultés de déglutition, des difficultés respiratoires et/ou une protrusion de la langue. Ces symptômes peuvent se manifester avec de faibles doses, mais ils s'observent plus fréquemment et sous une forme plus grave avec des doses plus élevées d'antipsychotiques de première génération et très puissants. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les humains et les patients jeunes. Poids Pendant la phase en double aveugle contrôlée par médicament actif de l'étude d'une durée de 38 semaines sur Abilify Maintena, l'incidence d'une prise de poids ≥7% entre le début de l'étude et la dernière visite a été de 9.5% dans le groupe Abilify Maintena et de 11.7% dans le groupe aripiprazole oral 10 à 30 mg. L'incidence d'une perte de poids ≥7% entre le début de l'étude et la dernière visite a été de 10.2% pour Abilify Maintena et de 4.5% pour aripiprazole oral 10 à 30 mg. Pendant la phase en double aveugle contrôlée versus placebo de l'étude de 52 semaines sur Abilify Maintena, l'incidence d'une prise de poids ≥7% entre le début de l'étude et la dernière visite a été de 6.4% dans le groupe Abilify Maintena et de 5.2% dans le groupe placebo. L'incidence d'une perte de poids ≥7% entre le début de l'étude et la dernière visite a été de 6.4% pour Abilify Maintena et de 6.7% pour placebo. Pendant le traitement en double aveugle, la variation moyenne du poids corporel entre le début de l'étude et la dernière visite a été de – 0.2 kg pour Abilify Maintena et de – 0.4 kg pour le placebo (p= 0.812). Prolactine Dans la phase en double aveugle contrôlée par médicament actif de l'étude de 38 semaines, une réduction moyenne du taux de prolactine (-0.33 ng/ml) a été observée dans le groupe Abilify Maintena, contre une augmentation moyenne (+0.79 ng/ml) dans le groupe aripiprazole oral 10 à 30 mg (p <0.01). L'incidence d'un taux de prolactine supérieur à 1 fois la limite supérieure de la normale (upper limit normal range (ULN)) constaté lors d'une mesure effectuée à n'importe quelle visite était de 5.4% chez les patients ayant reçu Abilify Maintena, contre 3.5% chez les patients ayant reçu 10 à 30 mg d'aripiprazole oral. Dans chaque groupe de traitement, l'incidence était généralement plus élevée chez les hommes que chez les femmes. Dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de l'étude de 52 semaines, une réduction moyenne du taux de prolactine (‑0.38 ng/ml) a été observée entre le début de l'étude et la dernière visite dans le groupe Abilify Maintena, contre une augmentation moyenne dans le groupe placebo (1.67 ng/ml). L'incidence d'un taux de prolactine supérieur à 1 fois la limite supérieure de la normale (upper limit normal range (ULN)) était de 1.9% chez les patients sous Abilify Maintena, contre 7.1% chez les patients sous placebo. Surdosage Aucun cas de surdosage associé à des effets indésirables n'a été rapporté dans les études cliniques sur Abilify Maintena. Abilify Maintena doit être administré avec prudence afin d'éviter toute injection accidentelle dans un vaisseau sanguin. Une surveillance étroite du patient est nécessaire après tout surdosage accidentel confirmé ou suspecté/administration intraveineuse involontaire. En cas d'apparition de signes ou de symptômes cliniques potentiellement graves, une surveillance incluant une surveillance électrocardiographique continue, est requise. Le suivi médical et la surveillance doivent se poursuivre jusqu'au rétablissement du patient. Une simulation de libération massive du principe actif a montré que la concentration médiane estimée d'aripiprazole atteint un pic de 4500 ng/ml, soit environ 9 fois la limite supérieure de la fourchette thérapeutique. En cas de libération massive du principe actif, les concentrations d'aripiprazole devraient chuter rapidement à la limite supérieure de la fenêtre thérapeutique en 3 jours environ. Jusqu'au 7ème jour, les concentrations médianes d'aripiprazole continuent de baisser jusqu'à atteindre des concentrations similaires à celles obtenues après une administration à libération prolongée sans libération massive du principe actif. Bien qu'un surdosage soit moins probable avec les médicaments parentéraux qu'avec les médicaments oraux, les données au surdosage d'aripiprazole oral sont présentées ci-dessous. Signes et symptômes Dans les études cliniques et après la commercialisation, des surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, d'aripiprazole seul à des doses estimées allant jusqu'à 1'260 mg (41 fois la dose maximale quotidienne d'aripiprazole recommandée) ont été rapportés chez des patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement importants observés incluaient léthargie, augmentation de la pression artérielle, somnolence, tachycardie, nausées, vomissements et diarrhées. Par ailleurs, des cas de surdosage accidentel d'aripiprazole seul (à des doses allant jusqu'à 195 mg) ont été rapportés chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés incluaient somnolence, perte de connaissance transitoire et symptômes extrapyramidaux. Traitement La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygénation et d'une ventilation, et la prise en charge des symptômes. La possibilité d'une influence d'autres médicaments doit être envisagée. Par conséquent, une surveillance cardio-vasculaire doit être instaurée immédiatement, laquelle doit comprendre une surveillance permanente des paramètres électrocardiographiques en vue de déceler d'éventuelles arythmies. Après tout surdosage confirmé ou suspecté avec l'aripiprazole, une surveillance médicale étroite doit être poursuivie jusqu'au rétablissement du patient. Bien qu'il n'existe pas d'information sur l'effet de l'hémodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hémodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques. Propriétés/Effets Code ATC: N05AX12 Mécanisme d'action On suppose que l'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie est due à l'association de son activité agoniste partielle sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT1A et de son activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2. L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles d'hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole fait preuve d'une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3 et sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2A, et d'une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2C et 5-HT7, α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine, mais n'a pas montré d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques cholinergiques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole. Des doses orales d'aripiprazole allant de 0.5 à 30 mg, administrées en une prise quotidienne à des volontaires sains pendant deux semaines, ont entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand du récepteur D2/D3, détectée par tomographie par émission de positrons, au niveau du noyau caudé et du putamen. Efficacité clinique Traitement d'entretien de la schizophrénie chez l'adulte L'efficacité d'Abilify Maintena dans le traitement d'entretien de la schizophrénie a été établie dans deux études randomisées et en double aveugle. La première étude était randomisée, en double aveugle, contrôlée par médicament actif, d'une durée de 38 semaines; elle a été conçue pour comparer l'efficacité, la sécurité et la tolérance d'injections mensuelles d'Abilify Maintena à celles de l'aripiprazole oral administré en dose unique de 10 à 30 mg par jour, dans le traitement d'entretien des patients adultes atteints de schizophrénie. Cette étude comportait une phase de sélection et 3 phases de traitement: phase de conversion, phase de stabilisation orale et phase en double aveugle contrôlée par médicament actif. 662 patients éligibles à la phase en double aveugle versus produit actif ont été répartis de façon aléatoire dans un rapport 2:2:1 dans un des 3 groupes de traitement en double aveugle: 1) Abilify Maintena, 2) aripiprazole oral en dose de stabilisation de 10-30 mg, ou 3) aripiprazole injectable à libération prolongée à la dose de 50 mg/25 mg. Le bras aripiprazole 50 mg/25 mg injectable à libération prolongée a été prévu en tant que groupe aripiprazole à faible dose afin de tester la sensibilité de l'analyse de non-infériorité. L'analyse des résultats du critère principal d'efficacité, le pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la semaine 26 de la phase en double aveugle contrôlée par médicament actif, a démontré la non-infériorité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg par rapport à l'aripiprazole oral 10 à 30 mg. Le taux de rechute estimé à la fin de la semaine 26 était de 7.12% dans le groupe Abilify Maintena et de 7.76% dans le groupe aripiprazole oral 10 à 30 mg/jour, soit une différence de -0.64%. L'intervalle de confiance (IC) à 95% (-5.26; 3.99) de la différence du pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la fin de la semaine 26 excluait la marge de non-infériorité prédéfinie, à savoir 11.5%. En conséquence, Abilify Maintena a démontré une non-infériorité en termes d'efficacité versus la forme orale (10 à 30 mg). Le pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la fin de la semaine 26 dans le groupe Abilify Maintena était de 7.12%, et donc sur le plan statistique significativement inférieur par rapport au groupe aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg (21.80%; p= 0.0006). La supériorité d'Abilify Maintena par rapport à l'aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg a donc été établie et le schéma de l'étude validé. L'analyse du critère d'efficacité secondaire, le temps écoulé jusqu'à une rechute imminente, n'a pas montré de différence entre le groupe Abilify Maintena et le groupe aripiprazole oral 10 à 30 mg (Log Rank Test, p= 0.9920), tandis que pour le groupe Abilify Maintena le temps jusqu'à la rechute imminente était significativement plus long (c.-à-d. amélioré) en comparaison avec le groupe aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg (Log Rank Test, p <0.0001). En outre, la non-infériorité d'Abilify Maintena par rapport à l'aripiprazole oral 10-30 mg est étayée par les résultats de l'analyse du score PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia), voir tableau plus bas. La deuxième étude conduite chez des patients adultes schizophrènes a évalué la prophylaxie d'une rechute; l'étude était en double aveugle, randomisée d'une durée de 52 semaines. Cette étude comportait une phase de sélection et 4 phases de traitement: conversion, stabilisation orale, stabilisation sous Abilify Maintena et phase en double aveugle contrôlée versus placebo. Les patients répondant aux critères de stabilisation orale pendant la phase de stabilisation orale ont été répartis pour recevoir Abilify Maintena en simple aveugle et ont commencé une phase de stabilisation sous Abilify Maintena d'une durée minimale de 12 semaines et d'une durée maximale de 36 semaines. Les patients éligibles à la phase en double aveugle contrôlée versus placebo ont été répartis de façon aléatoire dans un rapport 2:1 pour recevoir respectivement en double aveugle un traitement par Abilify Maintena ou par placebo. L'analyse d'efficacité finale incluait 403 patients randomisés; 80 patients présentaient une exacerbation des symptômes psychotiques/une rechute imminente. L'étude a été arrêtée de manière anticipée car l'efficacité a été démontrée par l'analyse intermédiaire ayant été définie avant l'étude. Les résultats des analyses finales montrent que statistiquement le temps jusqu'à la rechute imminente était significativement plus long chez les patients dans le groupe Abilify Maintena par rapport à ceux du groupe placebo (p <0.0001; test log-rank). Le pourcentage des patients satisfaisant les critères pour une rechute imminente était significativement inférieur dans le groupe Abilify Maintena (10.0%) par rapport au groupe placebo (39.6%, p <0.0001). Le Hazard Ratio du Cox-Proportional-Hazard Model pour la comparaison placebo versus Abilify Maintena était de 5.029 (95% IC: 3.154; 8.018); les patients du groupe placebo avaient donc un risque 5 fois plus élevé de rechute imminente que les patients du groupe Abilify Maintena. Ces résultats étayent l'efficacité d'Abilify Maintena sur une durée de traitement de 52 semaines. La supériorité d'Abilify Maintena versus placebo est encore soutenue par les résultats de l'analyse du score PANSS. Tableau: PANSS score global – modification de la valeur initiale jusqu'au LOCF, échantillon d'efficacité randomiséa
SD = déviation standard N/A = not applicable a Remarque: Uniquement les patients ayant une valeur initiale (baseline) et au moins une autre valeur (post-baseline) ont été inclus. Les valeurs p proviennent de la comparaison du changement de la valeur initiale dans le modèle d'analyse de covariance avec le traitement comme terme et la valeur initiale en covariable. Pédiatrie L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Abilify Maintena dans toutes les classes d'âge de population pédiatrique pour la schizophrénie. Pharmacocinétique Absorption L'absorption de l'aripiprazole dans la circulation systémique après l'administration d'Abilify Maintena est lente et prolongée en raison de la faible solubilité des particules d'aripiprazole. La demi-vie d'absorption moyenne d'Abilify Maintena est de 28 jours. L'absorption de l'aripiprazole à partir de la forme intramusculaire à libération prolongée a été complète par rapport à la forme intramusculaire standard à libération immédiate. Les valeurs Cmax ajustées pour dosage pour la forme à libération prolongée ont été d'environ 5% de la Cmax de la forme intramusculaire standard. Après plusieurs administrations intramusculaires, les concentrations plasmatiques d'aripiprazole augmentent progressivement et à l'état d'équilibre atteignent des concentrations plasmatiques maximales en un Tmax médian de 5 à 7 jours. Après des injections mensuelles de 300 mg et de 400 mg d'Abilify Maintena, des augmentations des concentrations et des paramètres de l'ASC d'aripiprazole et de déhydro-aripiprazole inférieures à l'augmentation proportionnelle de la dose ont été observées. Distribution Sur la base des résultats des études réalisées avec l'aripiprazole oral, celui-ci est largement distribué dans l'organisme, avec un volume apparent de distribution de 4.9 l/kg, indiquant une importante distribution extravasculaire. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99% aux protéines sériques, principalement à l'albumine. Métabolisme L'aripiprazole est largement métabolisé dans le foie, principalement par trois mécanismes de biotransformation: déshydrogénation, hydroxylation et N-désalkylation. Les études in vitro montrent que les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-désalkylation étant catalysée par CYP3A4. L'aripiprazole est la principale fraction du médicament présente dans la circulation systémique. Après administration de plusieurs doses d'Abilify Maintena, le déhydro-aripiprazole, le métabolite actif, représente environ 29.1-32.5% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma. Élimination Après administration de plusieurs doses de 400 mg ou de 300 mg d'Abilify Maintena, la demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'aripiprazole est respectivement de 46.5 et 29.9 jours, vraisemblablement en raison d'une cinétique limitée par la vitesse de résorption. Après administration orale unique d'aripiprazole marqué au 14C, environ 27% de la radioactivité administrée se retrouve dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% d'aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et approximativement 18% ont été retrouvés inchangés dans les selles. Cinétique pour certains groupes de patients Métaboliseurs lents pour le CYP2D6 Sur la base de l'évaluation pharmacocinétique de population d'Abilify Maintena, la clairance corporelle totale a été de 3.71 l/h chez les métaboliseurs rapides pour le CYP2D6 et d'environ 1.88 l/h (inférieure d'environ 50%) chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6 (pour les recommandations de dose, voir «Posologie/Mode d'emploi)». Personnes âgées Après administration orale, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets adultes sains âgés et jeunes. De même, une analyse pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence un effet détectable de l'âge sur la pharmacocinétique d'Abilify Maintena chez des patients atteints de schizophrénie. Sexe Après administration orale, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe féminin. De même, une analyse pharmacocinétique de population d'une étude clinique réalisée chez des patients schizophrènes avec Abilify Maintena n'a pas mis en évidence un effet cliniquement pertinent lié au sexe. Tabagisme L'évaluation pharmacocinétique de population de l'aripiprazole oral n'a pas révélé d'effets cliniquement pertinents du tabagisme sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole. Origine ethnique L'évaluation pharmacocinétique de population avec Abilify Maintena n'a pas montré de différences liées à l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole. Insuffisance rénale Dans une étude de dose unique avec administration orale d'aripiprazole, les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole se sont avérées similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes. Insuffisance hépatique Une étude comportant l'administration orale d'une seule dose d'aripiprazole chez des patients présentant différents degrés de cirrhose hépatique (classes A, B et C de Child-Pugh) n'a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydroaripiprazole. Toutefois, cette étude a inclus seulement 3 patients présentant une cirrhose du foie de classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacité métabolique. Données précliniques Le profil toxicologique de l'aripiprazole administré à des animaux de laboratoire par injection intramusculaire est généralement similaire à celui observé après une administration orale à des concentrations plasmatiques comparables. En cas d'injection intramusculaire, une réponse inflammatoire a toutefois été observée au site d'injection; elle consistait en une inflammation granulomateuse, des foyers (dépôt médicamenteux), des infiltrats cellulaires, un œdème (gonflement) et, chez le singe, une fibrose. Ces effets ont partiellement régressé après l'arrêt de l'administration. Les données précliniques de l'aripiprazole administré par voie orale issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n'ont pas révélé de risque potentiel particulier pour l'humain. Pour l'aripiprazole oral, des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou des expositions largement supérieures à la dose ou l'exposition maximale chez l'humain, ce qui indique que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique. Dans les études de cancérogenèse, l'aripiprazole n'a pas causé de tumeurs chez les souris ou les rats mâles. Chez les souris femelles, l'incidence d'adénomes hypophysaire et d'adénocarcinomes ainsi que d'adénocanthome de la glande mammaire était augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0.1 à 0.9× la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de l'ASC, et 0.5 à 5× la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de mg/m2 de surface corporelle). Chez les rats femelles l'incidence de fibroadénomes de la glande mammaire était augmentée après administration orale de 10 mg/kg/jour (0.1× la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de l'ASC, et 3× la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de mg/m2 de surface corporelle). De même, l'incidence de carcinomes adrénocorticaux et d'adénomes/carcinomes adrénocorticaux combinés était augmentée lors d'une administration orale journalière de 60 mg/kg (10× la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de l'ASC, et 19.5× la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de mg/m2 de surface corporelle). En outre, une lithiase du cholédoque a été observée à la suite de la précipitation de dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile de singes après administration orale répétée de doses de 25 à 125 mg/kg/jour, soit environ 16 à 81 fois la dose maximale recommandée chez l'humain exprimée en mg/m2. Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte proposée, soit 30 mg par jour, n'étaient pas plus de 6% des concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l'étude de 39 semaines et bien en deçà (6%) de leurs limites de solubilité in vitro. Dans des études à dose répétée menées chez le chien juvénile, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celui observé chez l'animal adulte. Dans des études à dose répétée menées chez le rat juvénile, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celui observé chez l'animal adulte. Il a cependant été observé que l'exposition chez l'animal juvénile était augmentée par rapport à l'animal adulte, que les effets sur le SNC dans la phase de récupération n'étaient pas entièrement réversibles et que la maturité sexuelle a été retardée chez les rats juvéniles. L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité concernant la reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un retard dose-dépendant de l'ossification fœtale et d'éventuels effets tératogènes, a été observée chez les rats à des doses correspondant à une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins à des doses correspondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'humain. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement. Remarques particulières Incompatibilités Non pertinent Stabilité Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date de péremption se réfère au dernier jour de ce mois. La suspension reconstituée doit être utilisée immédiatement. Elle peut être conservée après reconstitution dans le flacon pour un maximum de 4 heures à une température inférieure à 25 °C. Agiter vigoureusement le flacon pendant au moins 60 secondes pour remettre le contenu en état de suspension avant l'injection. Ne pas conserver la suspension reconstituée dans la seringue. Remarques concernant le stockage Conserver dans l'emballage d'origine et hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler. Précautions particulières d'élimination d'un médicament utilisé ou de ses déchets Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Remarques concernant la manipulation Pour injection intramusculaire profonde dans le muscle fessier. Ne pas utiliser par voie intraveineuse ou sous-cutanée. À injecter immédiatement après reconstitution. À utiliser une fois par mois. Étape 1: Préparation avant la reconstitution de la poudre. (a) Disposer les composants énumérés ci-dessous et vérifier qu'il n'en manque aucun: •Flacon de poudre •Flacon de solvant de 2 ml •Seringue Luer Lock de 3 ml avec aiguille d'injection Needle-Pro® 21G de 38 mm préfixée avec dispositif de protection •Seringue pour usage unique de 3 ml avec embout Luer Lock •Adaptateur pour le flacon •Aiguille d'injection Needle-Pro® 21G de 38 mm avec dispositif de protection •Aiguille d'injection Needle-Pro® 21G de 50 mm avec dispositif de protection pour les patients obèses (b) La poudre doit être mise en suspension dans le solvant fourni dans la boîte. (c) Sélectionner le volume de solvant nécessaire pour la reconstitution. Flacon de 400 mg: ajouter 1.9 ml de solvant pour reconstituer la poudre Flacon de 300 mg: ajouter 1.5 ml de solvant pour reconstituer la poudre Important: le flacon contient plus de solvant nécessaire à la reconstitution. Étape 2: Reconstitution de la poudre (a) Enlever les capuchons des flacons de solvant et de poudre et essuyer la partie supérieure des flacons avec un tampon stérile imbibé d'alcool. (b) S'assurer, en la poussant et en la tournant légèrement dans le sens des aiguilles d'une montre, que l'aiguille repose fermement sur le dispositif de protection, puis retirer le capuchon de l'aiguille. Aspirer le volume de solvant définit préalablement du flacon de solvant dans la seringue (voir figure 1). Une petite quantité de solvant résiduel restera dans le flacon après le retrait. Tout surplus doit être éliminé.
(e) Essuyer la partie supérieure du flacon de suspension reconstituée avec un tampon stérile imbibé d'alcool.
Chaque emballage individuel contient un flacon de poudre, un flacon de solvant de 2 ml, une seringue de 3 ml avec aiguille Needle-Pro® 38 mm 21G préfixée et dispositif de protection pour la reconstitution, une seringue à usage unique de 3 ml avec aiguille Luer-Lock, un adaptateur de flacon, une aiguille Needle-Pro® 38 mm 21G avec dispositif de protection et une aiguille Needle-Pro® 50 mm 21G avec dispositif de protection pour patients obèses. Publié le 17.10.2014 V2015-08-27 注：本品美国及欧洲均有上市销售，采购以咨询为准！ 阿立哌唑缓释注射悬浮液
阿立哌唑预填充双室注射器
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Abilify Maintena（阿立哌唑缓释注射悬浮液/预填充注射器）简介：
2014年3月17日，灵北（Lundbeck）和大冢（Otsuka）联合研究新类药在欧盟推出长效版精神分裂症药物Abilify Maintena（aripiprazole，阿立哌唑），该药为每月一次的肌内注射（IM）剂型药物，用于口服阿立 ... 责任编辑：admin |
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