慢性乙型肝炎后肝硬化失代偿期是严重危害人类健康的疾病，其5年生存率仅14%［1］。拉米夫定通过抑制HBV-DNA聚合酶迅速减少人体乙肝病毒的含量。还原型谷胱甘肽是细胞内重要的调节代谢物质,能提供巯基及半胱氨酸,维护正常细胞的代谢并与亲电子物质及氧自由基等毒性物质相结合［2］,使细胞免受损害,从而抑制或减少自由基的产生,保护肝细胞膜的完整性。笔者对19例HBV-DNA阳性的失代偿期肝硬化患者进行拉米夫定（贺普丁）抗病毒治疗，以观察其疗效及安全性。

1  临床资料

1.1  病例选择 
19例肝硬化患者均为我院肝科的住院患者,诊断符合2000年西安全国传染病与寄生虫病学术会议修订的诊断标准。其中男15例,女4例,平均年龄（48.6±3.5）岁。病程3~12年，平均5.7年。Child分级：A级8例，B级7例，C级4例。HBeAg阳性15例，抗-HBe阳性1例，HBeAg和抗HBeAg阴性2例;HBV-DNA均阳性，定量值为4×105~8.8×1010copies/ml，ALT升高12例，平均（133.4±46）u/L;血清白蛋白（ALB）减少18例，平均（28.7±3.3）g/L;血清总胆红素升高17例，最高达225pmol/L，平均（79.4±21.11）pmol/L;脾大14例;合并腹水11例，其中2例合并右侧胸腔积液，合并Ⅰ期和Ⅲ期肝性脑病各1例，合并黑便2例。白细胞减少（<4.0×109/L）8例，肾功能均无异常。均排除了HAV、HCV、HDV、HEV、HIV病毒感染。

1.2  治疗方法  治疗组患者在一般护肝（肝泰乐、齐墩果酸片、多种维生素糖丸）基础上加用生理盐水20ml和还原型谷胱甘肽1.2g（阿拓莫兰，0.6g/支,由重庆药友制药有限公司生产）静脉注射,每天1次,1个月为1个疗程。拉米夫定（贺普丁，由葛兰素史克苏州有限公司生产）0.1g,早上空腹服,每天1次,贺普丁用药至少1年以上。并且在治疗前、治疗后3个月、治疗后1年动态检测肝功能、PT、临床症状与体征、乙肝病毒标志物。

2  结果

贺普丁治疗10周左右19例患者HBV-DNA全部阴转，治疗结束时有5例再次阳性，HBV-DNA阴转率为73.3%，10例HBeAg阳性在治疗结束时有4例发生HBeAb转换，转换率为40%，有6例患者分别于贺普丁治疗后第8、10、12、14、18、20个月发生YMDD变异，变异率为31.6%，治疗结束时部分有黄疸、腹水、脾功能亢进、低蛋白血症的患者，黄疸减退、腹水消失、低蛋白血症得到不同程度的改善，有3例患者顺利进行了脾切除手术。ALT、AST、TB均值在贺普丁治疗后与治疗前相比有显著的下降，见表1。

Child分级从治疗前A级8例、B级7例、C级4例，到治疗后A级14例、B级5例，Child-pugh积分在治疗后明显下降（P<0.01）。6例发生YMDD变异的患者，有5例在发生变异后转氨酶升高，即加用保肝药，渐恢复正常。表1  治疗前后19例患者肝脏功能的变化  注：与治疗前比较，*P<0.05，**P＜0.01

 3  讨论

慢性乙型病毒性肝炎目前尚无特效疗法，发展至肝硬化阶段治疗就更为棘手，因而预后较差，尤其是失代偿性肝硬化患者，如不有效治疗，其5年病死率达54%［2］。因而改善和长期稳定失代偿性肝硬化患者的肝功能，延长其生命是主要治疗目的。贺普丁作为一种胞嘧啶核苷衍生物，有很强的抑制乙型肝炎病毒的复制作用，降低HBV-DNA的浓度，改善肝组织学病变［4］。且观察发现，病情较严重的患者的组织学改善比病情轻的患者改善明显。本组资料结果显示:贺普丁能够显著降低HBV-DNA的浓度，促进ALT和TBIL恢复，提高血清白蛋白的浓度，明显改善失代偿性肝硬化患者的肝功能，并能使其达到较长期稳定，从而减少各种并发症，能够显著改善患者的预后，且未发现明显的毒副作用。

乙肝活动性肝硬化在临床上难以治愈,其原因主要在于乙肝病毒在人体内反复复制,通过免疫反应机制导致肝细胞损伤,肝细胞损伤越重则肝纤维化就越重,残存肝细胞功能也就越差,从而给临床治疗带来很大的困难。为了提高疗效,笔者采用阿拓莫兰与贺普丁合用治疗乙肝活动性肝硬化并取得了较好的疗效。分析原因有还原型谷胱甘肽（即阿拓莫兰）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成,在体内起活化氧化还原系统激活SH酶和胆碱酯酶、解毒等重要作用。有报道阿拓莫兰是细胞内重要的调节代谢物质,能提供巯基及半胱氨酸,维护正常细胞的代谢并与亲电子物质及氧自由基等毒性物质相结合［1］,使细胞免受损害,从而抑制或减少自由基的产生,保护肝细胞膜的完整性。同时肝脏是GSH（阿拓莫兰）合成的主要场所,且GSH在肝内浓度最高［2］,是肝脏主要的过氧化酶,在肝脏生化代谢中起重要作用。GSH可直接通过带H+拮抗氧自由基毒性,清除体内的超氧离子及其他自由基,防止肝细胞损伤［3］。因GSH具有强大的还原作用而使肝细胞膜对氧自由基的耐受性增加,从而保护肝细胞膜,使肝细胞膜稳定性增加、肝酶降低［4］。拉米夫定（贺普丁）为一种新型核苷类药物,通过特异性抑制HBV-DNA聚合酶反转录活性部位,可快速高效抑制HBV-DNA复制,改善肝组织病理学变化,阻断肝纤维化的进程［5］。拉米夫定能抑制HBV复制是由于它在细胞内经磷酸化后,与脱氧胞嘧啶核苷竞争进入合成中的DNA链,使其不能逐渐延伸而终止复制［5］。阿拓莫兰与贺普丁合用治疗乙肝活动性肝硬化,主要通过阿拓莫兰强大的保肝作用,使肝细胞膜稳定,肝功能得到改善,炎症反应减轻,因而能使转氨酶降低;另一方面由于肝脏合成能力恢复,白蛋白也就能升高。应用贺普丁后,因该药有强有力的抑制乙肝病毒作用,所以HBV-DNA和HBeAg均得到明显的阴转效果。阿拓莫兰与贺普丁联用治疗乙肝活动性肝硬化,能从护肝与抗病毒两方面入手,较好地解决了该病的关键问题,因此效果好。由于临床研究病例不多,其治疗效果还有待进一步确定。

【参考文献】