当前位置：药品说明书与价格首页 >> 肝病 >> 肝硬化 >> 研究进展 >> 拉米夫定并干扰素α对HBeAg阳性慢性乙型肝炎效果

拉米夫定并干扰素α对HBeAg阳性慢性乙型肝炎效果

2010-08-03 22:45:51 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：76 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】　　目的评价拉米夫定(LMD)并干扰素α（IFNα）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）的效果。方法将160例HBVDNA和HBeAg阳性的CHB病人随机分为A、B、C共3组。A组给予LMD 100 mg/d,联用IFNα ...

关键字：肝炎乙型慢性；拉米夫定；干扰素α；药物疗法联合

【摘要】　　
目的评价拉米夫定(LMD)并干扰素α（IFNα）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）的效果。方法将160例HBVDNA和HBeAg阳性的CHB病人随机分为A、B、C共3组。A组给予LMD 100 mg/d,联用IFNα 5 MU,3次/周;B组单用LMD 100 mg/d;C组单用IFNα 5 MU，3次/周，3组均12个月为一疗程。3组均在6个月及疗程结束时进行疗效评价。结果治疗6个月时，A组HBeAg转阴率、HBeAg/抗HBe血清转换率均显著高于B组，差异有显著性（χ2=9.646、11.332，P＜0.05）； A组丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率显著高于C组，差异有显著性（χ2=24.158,P＜0.05）。疗程结束时， A组HBeAg转阴率、HBeAg/抗HBe血清转换率均显著高于B组，差异有显著意义（χ2=15.684、13.907,P＜0.05），A组酪氨酸蛋氨酸天门冬氨酸天门冬氨酸(YMDD)变异率明显低于B组，差异有显著意义（χ2=5.688，P＜0.05）；A组ALT复常率、HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg/抗HBe血清转换率均明显高于C组,差异有显著意义（χ2=5.649～7.016，P＜0.05）。结论 LMD联合IFNα是HBeAg阳性CHB病人安全而较有效的治疗方法，其YMDD变异率低于单用LMD，疗效明显优于单用LMD或IFNα。

【关键词】肝炎,乙型,慢性；拉米夫定；干扰素α；药物疗法,联合

　　EFFECT OF LAMIVUDINE COMBINED WITH ALPHA INTERFERON ON PATIENTS WITH CHRONIC HBeAgPOSITIVE HEPATITIS

　　GUO BAOYING, LI JIANZHONG

　　(Qingdao University Medical College, Qingdao 266021, China);

　　［ABSTRACT］ Objective To evaluate the efficacy of lamivudine (LMD) combined with alpha interferon (IFNα) on patients with chronic HBeAgpositive hepatitis B (CHB). Methods This study consisted of 160 CHB patients, with both HBVDNA and HBeAg positive, who were randomly divided into groups A, B and C. The patients in group A received IFNα 5 MU, three times a week plus LMD 100 mg/d; those in group B received LMD 100 mg/d alone; and those in group C received IFNα 5 MU alone, three times a week. The course of treatment lasted for 12 months. The curative effect was assessed six months and upon completion of the trial. Results After six months of therapy, in group A, the negativereturning rate of HBeAg and frequence of seroconversion of HBeAg/antiHBe were significantly higher than those in group B (χ2=9.646,11.332;P＜0.05); the normalreturning rate of alanine aminotransferase (ALT) was significantly higher than in group C (χ2=24.158,P＜0.05). Upon completion of the course, in group A, the rates of negativereturning of HBeAg and seroconversion of HBeAg/antiHBe were higher, and the tyrosinemethionineaspartateaspartate (TMAA) mutation rates were lower than that in group B (χ2=5.688,P＜0.05), the normalreturning rate of ALT, HBVDNA, HBeAg, and frequence of seroconversion of HBeAg/antiHBe were all higher than that in group C (χ2=5.649-7.016,P＜0.05). Conclusion Combination therapy with LMD and IFNα, with its lower YMDD mutation than using LMD alone, is effective and safe for HBeAgpositive CHB patients, which is superior to monotherapy with LMD or IFN.

　　［KEY WORDS］ hepatitis B, chronic; lamivudine; interferonalpha; drug therapy, combination

　　拉米夫定(LMD)和干扰素α（IFNα）是目前治疗慢性乙型肝炎(CHB)效果较为肯定的两种药物。LMD能快速、强效抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制，但停药后易反跳，导致HBV变异而使病情反复。IFN主要通过调节机体免疫和诱导细胞内染色体产生抗病毒蛋白两条途径抑制HBV复制，治疗CHB应答持久，但有效率仍较低，且副作用多。二者作用机制不同，联合应用可能具有协同作用。本研究选取未曾接受抗病毒治疗CHB病人160例，对LMD与干扰素联用的治疗效果进行了观察，现将结果报告如下。

　　1 资料与方法
　
　　1.1 一般资料

　　2007年9月—2009年5月，选择青岛市传染病院门诊和住院的CHB病人160例，所有病人均诊断明确，符合2000年西安会议制定的《病毒性肝炎诊断标准》。病例纳入标准如下：①HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBVDNA持续阳性6个月以上；②HBVDNA病毒载量均＞1×105 U/L; ③排除伴有其他慢性疾病史、长期饮酒史、自身免疫性疾病史、合并有HBV之外的其他肝炎病毒感染者;④排除近6个月应用过IFNα以外的其他抗病毒药及免疫调节剂者；⑤符合IFNα治疗指征并接受IFNα治疗12个月者；⑥相关临床资料完整，包括治疗前后以及治疗过程中的肝功能、病毒标志物以及HBVDNA定量检查结果。将160例病人随机分为LMD并IFNα治疗组（A组）54例，其中男33例，女21例，年龄18～53岁，平均（32.6±8.6）岁；LMD治疗组（B组）53例，其中男31例，女22例，年龄17～52岁，平均（31.4±7.8）岁；IFNα治疗组（C组）53例，其中男32例，女21例，年龄18～54岁，平均（30.6±9.2）岁。以上3组病人年龄、性别、病程、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、HBVDNA及HBsAg、HBeAg、抗HBe等指标比较差异无显著性（P＞0.05）。

　　1.2 治疗方法

　　A组给予LMD (葛兰素史克制药(苏州)有限公司生产，国药准字H20030581) 100 mg/d,口服，联合使用IFNα (安福隆，天津华立达生物工程有限公司生产)5 MU肌肉注射，3次/周；B组单用LMD 100 mg/d, 口服；C组单用IFNα 5 MU肌肉注射，3次/周。3组均12个月为一疗程，3组均在治疗6个月及1疗程结束时评价疗效。治疗期间3组均辅以一般护肝药物如水飞蓟宾及肌苷片等治疗，但不应用降酶类药物。

　　1.3 检测指标及方法

　　本文3组病人均于治疗前、治疗期间每2个月检测一次血常规和肝、肾功能等指标，每3个月检测一次HBsAg、HBeAg、抗HBe和血清HBVDNA。治疗结束时复查上述指标。分别于治疗第6、12个月末进行酪氨酸蛋氨酸天门冬氨酸天门冬氨酸(YMDD)变异检测。使用全自动生化分析仪测定ALT。用荧光实时定量聚合酶链反应(PCR)检测HBVDNA，试剂由深圳匹基生物工程股份有限公司提供。用酶联免疫吸附试验(ELISIA) 检测乙肝病毒血清标志物HBsAg、HBeAg、抗HBc等，试剂由上海科华生物技术有限公司提供。YMDD变异检测应用 PCR熔解曲线法，试剂盒由深圳匹基生物工程股份有限公司提供。

　　1.4 统计学处理

　　数据间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验，应用SPSS 11.5及PPMS 1.5[1]统计软件进行统计学分析。

　　2 结果

　　2.1 各组病人治疗6、12个月时生化病毒学应答及YMDD变异比较

　　治疗6个月时， A组病人HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率均明显高于B组，差异有显著性（χ2=9.646、11.332，P＜0.05）,B组ALT复常率、HBVDNA转阴率、YMDD变异率与A组比较差异无显著性（P＞0.05）；A组病人ALT复常率明显高于C组，差异有显著性（χ2=24.158,P＜0.05），A组HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率、YMDD变异率与C组比较差异无显著性（P＞0.05）。见表1。表1 治疗6月时3组病人各指标比较(略)

　　治疗12月时，A组HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率均明显高于B组，差异有显著性（χ2=15.684、13.907,P＜0.05）；A组YMDD变异率明显低于B组，差异有显著性（χ2=5.688，P＜0.05）；B组ALT复常率、HBVDNA转阴率与A组相比差异无显著性（P＞0.05）；A组ALT复常率、HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg/抗HBe血清转换率均明显高于C组,差异有显著意义（χ2=5.649～7.016，P＜0.05）；C组YMDD变异率与A组相比差异无显著意义（P＞0.05）。见表2。表2 治疗12月时3组病人各指标比较(略)

　　2.2 不良反应

　　A、C组在治疗过程中分别有3、2例出现头痛、肌肉酸痛及疲乏等症状，不能耐受而退出治疗。B组有4例口服LMD后出现恶心、上腹不适，3例出现皮肤异物感，5～7 d后症状自行消失。

　　3 讨论

　　CHB治疗的目标是获得HBV持续抑制，减轻肝脏疾病活动，减缓或阻止肝硬化、肝衰竭和肝癌的发生。抗病毒是其主要的治疗手段。越来越多的证据显示，持久抑制HBVDNA对减缓和逆转慢性HBV感染的病程至关重要[2]。目前公认比较有效的抗病毒药物为IFNα和LMD等核苷类似物。

　　IFNα是符合其适应证病人的首选抗病毒药物，主要是通过JAKSTAT信号通道诱导多种抗病毒蛋白的表达，并通过影响病毒RNA的转位与降解RNA起抗病毒作用。还可提高巨噬细胞、细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的功能。IFNα通过抗病毒和免疫调节双重作用抑制CHB病毒的复制，较核苷酸类药物具有疗程相对固定、乙肝标志物血清转换率高，且产生耐药变异少，疗效相对持久等优点。但其治疗CHB获得持续性免疫应答率仍较低，约20%～40%，且停药后有“反跳”现象，最终治愈率只有25%[3]。

　　LMD是口服胞嘧啶核苷类似物，主要通过抑制HBV的逆转录酶和DNA聚合酶，抑制前基因组RNA逆转录为负链DNA，阻断新合成HBVDNA的链化，从而抑制HBVDNA的合成。LMD抑制病毒作用迅速，但易反弹，对HBeAg的转阴率不及IFNα，治疗1～4年后血清学转换率分别为16%～22%、29%、40%和47%[4]。其最大缺陷是治疗短于6个月停药后HBVDNA迅速反跳至治疗前水平，长期（>6个月）用药易发生YMDD变异，出现耐药性。对于初治病人，LMD治疗1～5年的耐药率分别为14%、38%、49%、66%和69%[5]。

　　本研究将LMD联合IFNα的疗效同二者单独应用疗效进行对比，结果显示，治疗6个月时，A组HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率明显高于B组，A组ALT复常率明显高于C组。显示联合治疗较单用LMD有较早、较高HBeAg/抗HBe血清转换率，较单用IFNα有较高的生化学指标改善率。这与以往报道基本一致。治疗12个月时，A组HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率均明显高于B组和C组，A组ALT复常率、HBVDNA转阴率明显高于C组。由此可以看出，随着治疗时间的延长，A组的HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率均进一步增高，明显优于IFNα及LMD单药治疗，在血清免疫学指标上显示了二者的相加作用。本文结果表明，联合治疗有利于CHB病人的HBeAg血清学转换。A组ALT复常率、HBVDNA转阴率明显高于单用IFNα组，在生化学及病毒学指标上效果强于单用IFNα，但较LMD无优势。国内其他一些研究结果也有类似发现[67]。A组YMDD变异率明显低于B组，提示联合用药可减少YMDD变异的发生。

　　研究结果表明，血清HBVDNA低水平病人对IFNα有良好的反应，高病毒负荷可抑制HBV特异性T细胞免疫功能。NAIR等[8]采用随机双盲对照方法，将使用IFNα治疗的病人根据治疗前HBVDNA水平不同分为高水平组和低水平组，观察两组对IFNα的应答情况。结果表明，低水平组与高水平组HBVDNA持续转阴率分别为50%与20%，HBeAg转阴率分别为39%与17%,说明IFNα治疗低水平HBVDNA病人能更有效增强免疫反应，提高IFNα抗HBV的应答率。本文结果表明，治疗结束时，A组ALT复常率、HBVDNA转阴率高于C组（P＜0.05）,A组HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率均高于B、C组（P＜0.05）。推测可能与LMD迅速降低血清HBVDNA，不仅部分解除了HBV对免疫系统的抑制，而且激活HBV特异性T细胞，使T细胞对外源性刺激作用的敏感性提高有关。治疗结束时A组YMDD变异率较低可能系联合用药分散了对病毒的免疫压力，延迟或减少了YMDD变异的发生；两药有不同的作用机制，可通过不同的作用靶位抑制HBV的复制和表达；另外与IFNα延迟免疫调理作用发生也有一定的关系。

　　从本研究可以看出，联合应用LMD与IFNα治疗CHB的近期疗效良好。LMD能迅速降低HBVDNA负荷，恢复T细胞反应，低HBVDNA负荷利于IFNα抗病毒作用的充分发挥，且两药抑制病毒复制的环节不同，LMD主要作用于DNA聚合酶，IFNα作用部位是在RNA水平,联合应用可以扩大药物作用靶点，增加HBV e系统血清转换率，并能有效地抑制野生株, 控制突变株,减少YMDD变异的发生。是CHB病人安全有效的治疗方法。

　　有关LMD与IFNα联合用药问题仍存在争议。本文与某些研究结论[9]相同，与SCHIFF等[10]的研究结论不同。可能系由于本研究与上述研究在设计上存在着一些诸如治疗对象不同、病例数多少不同、疗程长短不同、联合用药方案不同等有关。本实验尚存在观察时间短及缺乏远期应答资料等不足,远期疗效有待进一步研究。