摘要：目的：评价四类新药注射用药盐酸吉西他滨治疗Ⅲ—Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。病人及方法：计划入组120例NSCLC患者实际入组124例，随机分为三组。单药试验组：盐酸吉西他滨1000mg/m2加生理盐水100—200ml于30—60分钟内静脉滴注，第1，8及15天各一次，每28天一周期。联合试验组：在单药方案基础上加顺氯氨铂50mg/m2 30—120分钟内静脉滴注，第1，2，3天各一次，28天为一周期。联合对照组：以健择代替盐酸吉西他滨其方案用法同联合试验组。治疗二周期后评价疗效。有效病例四周后或经第三周期治疗后再次确认疗效。结果：入组124例可评价疗效病例115例，试验组治疗二周期后24例达部分缓解（PR）。经追踪再确认病例15例（62.5%）12例仍维持原疗效。单药治疗组40例9例达PR（22.5%，联合试验组36例中15例达PR（41.67%）。联合对照组39例中15例达PR（38.36%）。联合治疗二组间疗效无区别（P=0.552）。117例患者参加化疗第二周期的不良反应评价。中重度恶心、呕吐纳差的发生率，单药实验组为4.65%、2.33%和2.44%。联合试验组的发生率分别为14.63%，17.07和17.32%联合对照组分别为7.5%、5.0%和7.5%。中重度血红蛋白、白细胞及中性粒细胞下降单药治疗组为6.98%,6.98%,4.65%和4.65%。联合试验组分别为9.76%,31.71%,24.3%和34.15%及21.62%;联合对照组分别为2.50%,22.50%,20.00%和25.00%但均无统计学差异。此多中心试验结果提示国产盐酸吉西他滨治疗晚期NSCLC疗效与健择相同，不良反应相似。
注： 1、北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院
　　 2、西安医科大学第一附属医院
　　 3、山东医科大学附属医院
　　 4、大连医科大学第一附属医院
　　 5、连云港豪封制药有限公司

盐酸吉西他滨全名为2’-脱氧-2’，2-盐酸二氟脱苷（β异构体）其结构与阿糖胞苷类似是新一代抗代谢药。该品首先由美国Eli Lilly公司开发研制，商品名“健择”。
已获准在美国、欧盟15国、澳大利亚和南非等地上市，国外资料证明该药对非小细胞肺癌及胰腺癌有效。1999年经我国SDA批准治疗非小细胞肺癌的一线用药。

连云港豪封制药有限公司研制的注射用盐酸吉西他滨经国家药品监督管理局批准，同意在全国进行Ⅱ期临床研究，批准文号：2000XL0221，由北京肿瘤医院国家药品临床研究基地为组长单位，山东医科大学附属医院、大连医科大学第一附属医院、西安医科大学第一附属医院为参加单位，按四类新药要求于2000年7月到2000年11月对Ⅲ—Ⅳ期非小细胞肺癌患者进行Ⅱ期临床研究。结果如下：

一、研究目的：以Eli Lilly公司生产的盐酸吉西他滨（商品名：健择）为对照药，评价连云港豪封制药有限公司研制的注射用盐酸吉西他滨治疗Ⅲ—Ⅳ期非小细胞肺癌的安全性和疗效。

二、研究设计：本研究方案经北京肿瘤医院国家药品临床研究基地伦理委员会审议批准，采用多中心随机平行对照研究，采用信封法随机将入组的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者分为单药试验组，联合试验组及联合对照组，计划入组120例，每组40例。

三、研究方法：
（一）入组标准：
1、组织学/细胞学证实的Ⅲ—Ⅳ期非小细胞肺癌患者，且不适宜手术，放疗或术后复发者；
2、性别不限，年龄18—70岁；
3、身体功能状况卡氏评分70分以上，预计生存期≥12周；
4、距末次化疗≥4周；
5、病灶未曾放疗或曾经放疗（总量<60Gy）但已停放疗三周以上，放疗部位不做可测病灶评价；
6、有可测肿瘤病灶直径≥2cm；
7、肝肾功能正常；骨髓造血功能无明显受损（白细胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L）；
8、签署“知情同意书”，患者依从性好，便于随诊；
9、女性患者研究中及研究结束后3个月严格采取避孕措施；
（二）排除标准：
1、既往健择治疗无效者；
2、入组时有活动性感染（研究者判断）；
3、中枢神经系统转移并有临床症状者或预防性中枢放疗者；
4、肝功能异常者：总胆红素≥正常上限1.5倍，ALT/AST≥正常常值上限3倍（ALT/AST在肝转移病人可高5倍）；
5、肾功能异常：血清肌酐≥正常上限值1.25倍；
6、孕妇或哺乳期妇女；
7、合并重要脏器功能障碍，不能耐受本研究；
8、合并第二肿瘤者。宫颈原位癌、皮肤基地细胞癌或恶性肿瘤治愈超过五年，入组前无复发者；
9、同时接受其他临床研究或研究性药物者；
（三）病人的退出
1、研究期间同时使用其他化疗药、抗癌中药及免疫治疗者；
2、研究期间观察部位同时需合并放疗者；
3、未按方案规定的剂量或疗程治疗者；用药不足二周期者不作疗效统计，只统计不良反应，PD者除外；
4、死亡或危及生命的不良反应或不可耐受的不良反应；
（四）药物来源：
盐酸吉西他滨：200mg/瓶，批号9912201，在25oC以下保存，有效期2年，由连云港豪封制药有限公司研制并提供。 健择（进口盐酸吉西他滨）Eli Lilly公司生产，规格1000mg/瓶批号FF9AL33，规格200mg/瓶批号FF9AH33，在25oC以下保存，有效期二年，连云港豪封制药有限公司提供。
顺铂：国产市售，连云港豪封制药有限公司提供。
（五）研究药物和给药方式：
单药试验组：盐酸吉西他滨1000mg/m2加生理盐水100ml—200ml于30分—60分钟内静脉滴注，第1，8，15天各用一次，每28天为一周期，最少用二周期。
联合试验组：盐酸吉西他滨1000mg/m2加生理盐水100ml~200ml于30~60分钟内静脉滴注，第1，8，15天各一次，每28天一周期。顺氯氨铂50mg/m2加生理盐水500ml 30~120分钟内静脉滴注，第1，2，3天各用一次，常规水化，28天一周期。
联合对照组：用法及方案同联合试验组仅以健择代替盐酸吉西他滨。
（六）周期剂量调整：在连续治疗过程中如出现血液或非血液学毒性则按表1或表2的指导原则进行周期内剂量调整。需依据在接受研究药物治疗前24小时内的指标进行调整。

表1 血液学毒性

白细胞总数（×109/L） 血小板 用药剂量占
初治者 复治者 （×109/L） 全量的%
>2.5 >3.0 和 >75 100
1.0-2.5 2.0-3.0 或 50-75 75
<1.0 <2.0 或 <50 取消

表2 非血液学毒性

WHO分级

用药剂量占全量的%

0-2度（以及3度的恶心/呕吐） 100
3度 （恶心/呕吐除外） 75或取消*
4度 取消

*应由非血液毒性的类型决定，医学研究判断取消哪一次最合理任何等级的脱发均不属剂量减少的指征。
（七）治疗计划：
1、入组患者依照病例报告表填写各项要求；
2、每周期治疗前及治疗结束时检查血象、生化常规及ECG评价不良反应并及时调整剂量或终止治疗；
3、疗效评价：治疗第二周期末复查入组时的全部影象学及病灶测定按WHO实体瘤客观疗效评定标准。

四、数据处理：
各试验单为位结束试验后由南京医科大学统计教研室进行统计分析，数据采用双份录入计算机核对复核。计量资料的统计分析采用两组的t检验和组内前后自己对T检验，计数资料采用卡方检验和精确概率法（综合疗效和总缓解率的两组间比较使用对于中心校正的CMH分层卡方检验）；等级资料采用两组和组内前后配对符号Wilcoxon 秩和检验。
1、入组情况：于2000年7月到2000年8月底总计入组124例，脱落9例（因不良反应2例、失访7例）脱落率7.26%故可评价疗效病例115例，评价不良反应分别为124例（一周期后），117例（二周期后）。入组情况见表3

表3 各中心病例分布

单位名称

单药试验组
联合试验组 联合对照组 总计
北京肿瘤医院 9 9 8 26
山东医大附属医院 12 11 10 33
大连医大第一附院 9 10 11 32
山西医大附一院 13 11 11 35
总 计 43 41 40 124

2、入组病例基本情况：符合入组条件Ⅲ—Ⅳ期非小细胞肺癌患者124人，随机进入各治疗研究组，其中单位实验组43例，联合试验组41例，联合对照组40例该三组患者在性别、年龄、体重、 Kps评分分期，既往治疗史等均无显著性差异。

表4 各组患者基本情况比较

指标 单位试验组 联合试验组 联合对照组 统计量

P值*

性别 男 29 22 27 0.285
女 14 19 13
年龄

60.44±8.73(43人)
55.95±8.45(42人) 54.65±11.89(40人) t=0.569 0.5711
体重（Kg）
59.53±10.76(43人)
0.05±11.38(41人) 63.00±9.64（40人） t=1.258 0.2123
KPS评分
80.63±8.49(40人)
81.35±8.81(37人) 83.08±7.75(39人) t=0.905 0.3686
分期 Ⅲ 20 19 25 Z=1.445 0.1484
Ⅳ 23 22 15
既往 初治 30 22 19 0.659
治疗 复治 13 19 21
肿瘤 原发灶 36 33 35
病灶 转移灶 37 39 31

*为联合试验组和联合对照组之比较,统计方法为CMH法.

(一)疗效评价:
本组115例Ⅲ—Ⅳ期非小细胞肺癌患者完成二周期化疗后进行疗效评价，试验组76例患者中24例达PR，有15例患者经第三周期治疗后再次确诊疗效占有效病例的62.5%（15/24）该15例12例仍维持原疗效。经二个周期治疗后第四周期评价疗效单药试验组40例中9例达PR(22.5%)22例SD，9例PD；联合试验组中36例患者中15例达PR19例SD，2例PD缓解率为41.67%。联合对照组39例中15例达PR（38.46）、19例SD、5例PR，联合用药二组间缓解率相当无差异。（P=0.552）

表5 各组病人用药后综合疗效分析

组别
疗效 总缓解率 联合用药组间比较
CR PR SD PD (%) 统计量 P值
单药实验组 9 22 9 40 22.50
联合试验组 15 19 2 36 41.67 0.799 0.354
联合对照组 15 19 5 39 38.48

原发灶的单药试验组缓解率为22.22%，联合试验组及联合对照组对原发灶的缓解率分别为45.45%和40.00%。而转移灶的缓解率分别为18.92%，联合试验组与联合对照组的缓解率分别为18.92%,46.16%和45.16%。说明联合用药二组间的疗效不受原发灶与转移灶的影响，疗效相似。（P=0.807, P=1.000）而就其转移灶来讲，淋巴结及胸腺转移的疗效优于肺、骨、肝、脑、肾上腺等。
本研究也显示，初治患者的缓解率明显高于复治者，但其疗效在试验组与对照组间无区别。

(二)不良反应评价：
吉西他滨治疗过程中不预防使用止吐药，保肝药及G-CSF。单药试验组41例中有6例患者（2例达PR）因不良反应调整剂量，24例患者因不良反应采取对症治疗，其中16例次用G-CSF，10例次用止吐剂，1例次使用保肝药，2例次使用抗过敏药；联合试验组41例中有10例（4例达PR）患者因不良反应调整剂量，35例患者因不良反应采取对症治疗，其中20例次使用G-CSF、25例次使用止吐药、1例次使用保肝药、1例次使用抗过敏药、7例输血。联合对照组40例中有10例（3例为PR）患者因不良反应调整剂量，29例患者因不良反应采取对症治疗，其中18例次使用G-CSF，20例次使用止吐药，1例次使用保肝药，2例次使用抗过敏药，5例输血。

本研究组共124位患者接受第一周期化疗后的不良反应评定，117位患者接受第二周期治疗后不良反应评价。从表7中可见治疗一周期后的不良反应及实验指标。联合治疗组的中重度反应均高于单药组，而联合对照组的不良反应较联合试验组轻，但两个联合组之间无统计学的区别。各治疗组中均未见中、重度肝肾功能及ECG损伤性变化，第二周期治疗后无论从症状还是试验指标，其中重度不良反应发生率与第一周期相似，未见明显蓄积毒性。联合用药治疗非小细胞肺癌反应率可达36—46%，一年生存率达52—58%。Crino.L报道单药Gemcitabine 作为二线用药治疗用铂类药物治疗失败晚期非小细胞肺癌83例，其中16例（19%）达到部分缓解，中数反应时间为29周。我国近年来应用健择治疗NSCLC也取得了不少经验。管忠震报道健择单药治疗21例初治的NSCLC总有效率为31.5%（6/19），而健择联合顺氯氨铂用于初治病例则23/41达PR有效率为56.1%。1/3分别发现Ⅲ、Ⅳ级恶心、呕吐及白细胞、血红蛋白下降。18.75%患者出现Ⅲo血小板下降。黄普文报到32例晚期非小细胞肺癌患者曾经Gemcabine及DDP方案治疗，有效率为53.1%，而Ⅲ—Ⅳo骨髓抑制34.9%,Ⅲ—Ⅳo消化道反应25.6%。我组资料应用连云港豪封制药有限公司研制的注射用盐酸吉西他滨单药治疗NSCLC40例经二周期观察疗效，9例达到部门缓解，缓解率达22.50%，其中初治患者27例，有8例部分缓解，缓解率为29.63%。

联合顺铂的联合治疗组中，盐酸吉西他滨加健择的联合试验组36例患者二周期后15例PR为41.67%。而初治患者PR为19/36例（47.37%）。联合对照组用健择加顺铂，39例患者中15例达部分缓解（38.46%），其中初治病例19例其缓解率为42.11%（8/19）。本临床研究还证实盐酸吉西他滨对原发灶转移灶同样有效。初治与复治患者也均有效，但前者优于后者。其疗效与进口健择无差别。

讨论与结论：

盐酸吉西他滨为新一代抗代谢类抗癌药。全名为2’-脱氧-2，2-盐酸二氟脱苷（β异构体）结构上与阿糖胞苷列类似，只是由于二个氟原子替代了脱氧胞苷糖环2位上的2个氢原子。该药本质上属于前体药物，需在体内经脱氧胞苷激酶作用，在体内磷酸化形成二磷酸盐和三磷酸盐两个活性产物而发挥作用。其二磷酸盐可抑制核苷酸还原酶，而后者是正常DNA合成中脱氧核苷二磷酸盐形成的必须的主要酶，从而导致DNA合成和修复所需的脱氧核苷酸量的减少；而三磷酸盐则与内源性的脱氧胞苷三磷酸盐竞争结合进入DNA链，与鸟苷配对形成掩蔽链，使DNA双链合成终止，双链断裂细胞死亡。
 
本品比阿糖胞苷有更高的膜渗透性，对脱氧胞苷激活酶有更大的亲合力，在细胞内滞留时间长，加强对DNA的抑制。此外它还有自身强化作用，其三磷酸盐能间接降低对脱氧胞苷激活酶的抑制，从而加强盐酸吉西他滨向二磷酸盐及三磷酸盐的转化。该药为细胞周期特异性药物，阻断细胞在S期及G1期后期。
 
肺癌无论在美国、欧洲已成为导致癌症死因之首

①我国胃癌、肝癌、肺癌也是死因的前三位。

②上海市男性肺癌和女性乳腺癌已达男女癌症发病率之首。
③90年代Gemcitabine, Paclitaxel, docetaxel, Uinorelbine和Irinotecan已证实为治疗非小细胞肺癌的有效药物，其中Gemcitabine单药有效率达20%而中数生存期达30周。
①而Gemcitabine与Cisplatirs 盐酸吉西他滨单药治疗的不良反应以恶心、呕吐、食欲不振、腹泻为主，中重度不良反应发生率在2.33%—4.65%之间，而与顺铂联用则上述不良反应的中重度发生率则上升达7.32%—17.04%不等。相比健择与顺铂联用上述症状的发生率仅为2.5%—7.5%,低于联合试验组但无统计学差别，有待扩大病例进一步验证。

该药单药治疗的实验室检验方面不良反应以血液学毒性为主，血红蛋白、白细胞、中性粒细胞和血小板的中重度下降发生率为6.98%—4.65%。若与顺铂联合，上述指标的中重度下降9.76%—34.15%。健择与顺铂连用上述指标中重度下降发生率介于2.50%—25.00%，二组联合治疗组间无统计学意义，非血液学毒性轻微。
 
总之，连云港豪封制药有限公司研制的盐酸吉西他滨与进口健择对晚期非小细胞肺癌有相同的疗效，相近的不良反应。由于该临床研究仅进行二个周期，62.5%患者进行第三周期后验证，与国外报导相比观察周期较短，可比性稍差。有待进一步对疗效及不良反应进行验证。

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