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抗血管内皮生长因子Bevacizumab在眼部新生血管中的应用新进展

2010-06-28 11:01:51 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：115 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】眼部新生血管性病变是致盲的主要原因之一，大量的研究证据表明血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是新生血管形成的关键调控因子。Bevacizumab是世界上首个批准上 ...

关键字：新生血管血管内皮生长因子贝伐单抗

【摘要】眼部新生血管性病变是致盲的主要原因之一，大量的研究证据表明血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是新生血管形成的关键调控因子。Bevacizumab是世界上首个批准上市的血管内皮因子抑制剂由于其强大的抗新生血管作用,在眼科新生血管性疾病治疗中有广泛的应用前景。本文对VEGF 的特性、VEGF 在眼部新生血管形成中的作用和Bevacizumab作用机制、应用范围进行综述。

【关键词】新生血管血管内皮生长因子贝伐单抗

　引言

　　眼部新生血管是多种眼部疾病的共同病理改变, 如角膜化学烧伤和中心性渗出性脉络膜视网膜病变(central exudative chorioretinopathy, CEC) 等, 是导致视力障碍的重要原因之一。在正常的眼部血管系统, 血管生成促进因子和抑制因子处于平衡状态, 维持眼部血管系统的结构及功能[1,2]。然而在缺氧、炎症和创伤等病理条件下, 血管生成促进因子和抑制因子之间的平衡被打破后, 将会导致新生血管的形成[3]。其中, 血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor, VEGF) 是直接作用于血管内皮细胞的多肽类生长因子, 在生理性和病理性眼部新生血管的形成中都起着至关重要的作用[4]。Bevacizumab(商品名Avastin)是一种重组的人类单克隆IgG1抗体,可与所有已知VEGF异构体结合,通过抑制其生物学活性而起作用[5]。

　　1 VEGF

　　1.1 VEGF及其受体 VEGF是一种对热和酸都相对稳定的糖蛋白二聚体,分子量在46000～48000间, 其对血管内皮细胞有着特异的促分裂作用。VEGF家族包括VEGFA( 通常简称为VEGF) 、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE、VEGFF和胎盘生长因子( placental growth factor, PLGF) 。人类VEGF基因定位于6号染色体的p12～p21,由8个外显子和7个内含子组成, 全长28kb, 目前已被鉴定的4 种异构体包括: VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206, 通过同一基因转录的mRNA 以不同的剪切方式拼接而成。VEGF与其特异性受体结合后才能调控血管通透性及内皮细胞的增殖、迁徙。VEGFR主要有两种: VEGFR 1( Flt 1) 和VEGFR 2( Flk 1/KDR) , 主要在内皮细胞表达,单核细胞和巨噬细胞也有少量表达。这两种受体都是跨膜酪氨酸激酶受体, 包含7个免疫球蛋白样的细胞外区域、1个跨膜区和1个细胞内区域。

　　1.2 VEGF与角膜新生血管角膜是眼球重要的屈光间质之一, 没有血管组织。在病理状态下, 毛细血管从角膜缘血管网侵入角膜而形成角膜新生血管。引起角膜新生血管最常见的原因是炎症。角膜新生血管虽然能增强角膜防御功能, 促进损伤愈合, 但角膜新生血管使角膜“相关免疫赦免”偏移消失, 严重影响视力。在角膜组织, VEGF 表达于上皮细胞层、基质层和内皮细胞层,VEGF 的基本表达在维持角膜正常生理功能上起着关键作用[6]。在炎症性角膜血管化时, 上皮细胞和内皮细胞中的VEGF 表达显著增加, 特别在瘢痕组织的成纤维细胞和巨噬细胞周围[7]。在鼠的角膜新生血管模型中, VEGF mRNA 和蛋白水平与炎症和新生血管呈时空对应关系, 并且VEGF 中和抗体可以有效地抑制角膜新生血管的形成。

　　1.3 VEGF与视网膜新生血管视网膜新生血管( retinal neovascularization,RNV) 一般发生于视网膜大面积缺血、缺氧的情况下, 由缺血、缺氧所导致的RNV被认为主要由VEGF增加引起。视网膜的多种细胞都可以表达VEGF, 但大部分VEGF 由Müller 细胞和视网膜色素上皮(RPE) 细胞产生。早期的研究发现, 增殖性糖尿病视网膜病变( PDR) 患者视网膜和玻璃体内VEGF 水平显著增高。已有研究证明, VEGF 可诱导实验性RNV 形成[8]。

　　1.4 VEGF与脉络膜新生血管也称视网膜下新生血管, 是指脉络膜毛细血管形成异常的新生血管, 突破Bruch膜进入视网膜下间隙而形成新生血管膜。脉络膜新生血管(choroidal neovascul arization, CNV)好发于黄斑区, 与脉络膜循环在黄斑处的生理和解剖特征有关。Wang等[9]将表达人VEGF165的腺相关病毒载体注射到鼠的视网膜下, 2～12mo 后95%的鼠发生CNV, 并伴随血管渗漏和视功能的下降, 表明了VEGF是CNV形成过程中的主要致病因子。

　　2 Avastin

　　2.1 Avastin的结构与特性 Bevacizumab(商品名Avastin)是一种重组的人类单克隆IgG1抗体,可与所有已知VEGF异构体结合,通过抑制其生物学活性而起作用。主要作用机制为结合VEGF165、VEGF121和VEGF110，阻止血管渗漏和新生血管的形成，分子量约为149kDa。它是将自老鼠身上所得的抗VEGF的单克隆抗体,利用基因工程的方式,将大部分的结构改造成人类蛋白质,仅留7%的氨基酸仍属于鼠。因此将Bevacizumab注射到人体后,不会因为物种的不同而产生抗Bevacizumab的中和抗体。作为世界上首个批准上市的VEGF抑制剂,由于其强大的抑制新生血管作用,其适应范围已经不仅仅局限于肿瘤的治疗[10]。在多种眼病中,新生血管形成是其病理基础和重要临床表现,可发生于角膜、虹膜、脉络膜及视网膜等多种眼组织中,并可引起一系列严重并发症。通过抑制VEGF生物活性,可能找到一条治疗与视网膜新生血管化和通透性增高相关疾病的有效方法,在眼科新生血管性疾病治疗中有广泛的应用前景。

　　2.2 Avastin的作用原理 Bevacizumab用于静脉注射治疗癌症患者,其作用机制有两种理论:一种认为通过夺取肿瘤脉管系统的氧供和营养限制其生长代谢;另一种理论认为类似Bevacizumab的抗血管增生药物可能能够短时间内“规格化”与新生血管相关的不正常构造,促进药物和氧供的传输,从而增加常规化疗的效能[11]。其中最根本的原因在于VEGF是血管新生的主要调控因子之一。眼内VEGF水平与新血管的生成和通透性紧密相关。动物实验显示:VEGF的浓度增加会引起血管新生,抑制则使血管新生减少[1214]。在增生性糖尿病视网膜病变引起眼新生血管形成的患者中发现,其玻璃体和房水内的VEGF水平升高[1517]。在脉络膜新生血管和视网膜分支静脉阻塞所致黄斑水肿患者中也可以观察到玻璃体内VEGF水平升高的情况[17,18]。特异性抗VEGF抗体与VEGF完全结合能抑制VEGF生物活性。

　　2.3 Avastin在眼科应用的安全性研究[19] 许多研究表明玻璃体注射Avastin(IVB)是安全有效的给药方式，玻璃体给药后的短期观察表明，Avastin对血压以及眼压的影响较小。Luthra等[20]对45例渗出性年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration, AMD)患者进行了玻璃体内注射Avastin 1.25mg/0.1mL，在注射前、注射后立即以及注射后1,3,6,24h和2,6,12wk测量眼压和血压，结果术前和术后没有显著差异，表明在短期内IVB 1.25mg对眼压和血压是安全的。Kiss等[21]对61例渗出性AMD患者进行了玻璃体内注射Avastinlmg/0.04mL，并用活组织显微镜和激光房水闪光细胞仪测量前房炎症反应情况，没有发现明显的前房炎症反应。

　　3 Avastin在眼科的临床应用进展[22,23]

　　3.1 脉络膜新生血管

　　3.1.1 渗出性年龄相关性黄斑变性伴发的CNV AMD是发达国家60岁以上人群首位致盲原因，对其伴发CNV的有效治疗有重要的经济社会学意义。Laud[24] 首次报道玻璃体腔内注射bevaeizumab治疗CNV/AMD有效，bevaeizumab对轻微典型型、隐匿型和典型为主型CNV短期应用均有效，没有明显的安全性问题。

　　3.1.2 其他疾病伴发的CNV 对伴发CNV的高度近视眼静脉注射[24]或玻璃体腔内注射[25] bevaeizumab 后CNV渗漏减少，平均最佳矫正视力(BCVA) 提高。视乳头旁CNV [26]及血管样条纹 [27]伴CNV患者，注药后BCVA显著提高，浆液性脱离几乎完全吸收，CNV未见明显渗漏。

　　3.2 虹膜和视网膜新生血管

　　3.2.1镰状细胞性视网膜病变 Spaide等[27]报道1例伴继发玻璃体积血(vH)和视网膜新生血管的镰状细胞视网膜病变患者，玻璃体腔内注射bevacizumab后BCVA提高，视网膜新生血管完全消退。

　　3.2.2早产儿视网膜病变玻璃体腔内注射bevacizumab 0.75mg后1wk起至10wk所有虹膜新生血管及增殖的眼前节纤维血管完全消退，屈光间质透明，眼压恢复正常；随访至10mo 早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity, ROP)明显消退。因此作者认为bevacizumab能有效治疗ROP激光后的并发症，而且对视网膜正常血管的发育没有不良影响[28]。但该报道随访时间尚短，bevacizumab应用于ROP能否影响患者全身的正常发育目前还不能肯定，其长期的安全性和有效性仍待进一步研究[29]。

　　3.3 视网膜和黄斑部液体的吸收

　　3.3.1 AMD伴发的浆液性色素上皮脱离 AMD引起的视力下降最常见原因为CNV渗漏继发的视网膜内和视网膜下液体的积聚。玻璃体腔内注射bevacizumab后患者，浆液性色素上皮脱离（pigmen epitheliumdetachment, PED形态上改善，BCVA提高。全身应用bevacizumab对伴有PED的CNV/AMD，尤其双侧病变、不适宜玻璃体腔内注药者也显示有很好的应用前景，患者PED平均高度及直径明显减少，BCVA明显提高。

　　3.3.2 糖尿病伴发的黄斑水肿前瞻性研究[30]证实bevacizumab玻璃体腔内注射对其他方法治疗无效的弥漫性糖尿病黄斑水肿治疗效果好，治疗眼CFT降低，BCVA提高，1/3患者视力提高至少3行。此外，bevacizumab可能具有潜在抑制角膜新生血管化，使角膜恢复透明和轻度抗炎作用。

　　总之, VEGF 的表达与眼部新生血管形成有着密切的时空对应关系, VEGF 及其受体一直是近几十年眼部新生血管研究的中心环节。抗VEGF 治疗作为一种特异性和靶向性强的治疗手段, 无疑为眼部新生血管性疾病的治疗提供了一条新途径。未来的临床试验也将评估联合应用抗VEGF 治疗药物的可能性, 以期降低药物剂量、延长药物作用时间并减少毒副作用。

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