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糖尿病黄斑水肿的治疗

2010-10-12 15:47:02 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：163 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】糖尿病性黄斑水肿（DME）是糖尿病视网膜病变视力丧失的常见原因。其确切的发生机制尚不清楚，与血-视网膜屏障的破坏有关。其主要治疗方式有激光光凝、药物、手术治疗。【关键词】糖尿病 ...

关键字：糖尿病黄斑水肿激光凝固术曲安奈德贝伐单抗/avastin 玻璃体切除

【摘要】
糖尿病性黄斑水肿（DME）是糖尿病视网膜病变视力丧失的常见原因。其确切的发生机制尚不清楚，与血-视网膜屏障的破坏有关。其主要治疗方式有激光光凝、药物、手术治疗。

【关键词】糖尿病黄斑水肿激光凝固术曲安奈德贝伐单抗/avastin 玻璃体切除

1 激光治疗

激光治疗糖尿病黄斑水肿，①机制在于：光能被视网膜色素上皮的黑色素吸收，邻近的感光细胞被破坏，由胶质斑痕代替，外层视网膜耗氧减少，脉络膜毛细血管的氧分通过外层视网膜传给内层视网膜，提高氧压，缓解了内层视网膜缺氧状态。激光光凝治疗区内视网膜的氧含量比未治疗区高，这一结果首先由Stefansson等［1］在恒河猴实验中发现，并在许多动物实验中得到证实。内层视网膜氧压增高，氧合作用增加，视网膜动脉、静脉自主调节性收缩，血流量减少。依据Starling定律，血管内液体向组织间的渗出减少，黄斑水肿减轻。Gottfredsdottir等［2］在糖尿病黄斑水肿格栅光凝术后，观察到视网膜颞侧动、静脉及黄斑分支都显著收缩；②主要光凝治疗方式：局部直接光凝，格栅样光凝，改良格栅样光凝；③主要针对有临床意义的黄斑水肿：黄斑中心凹500 μm 内的视网膜水肿增厚以及硬性渗出，和/或在中心凹周围1DD以内出现超过1DD大小的视网膜水肿。

1.1 局部水肿荧光素渗漏主要来自黄斑区的单个或成簇的微动脉瘤，或来自一小段扩张的毛细血管的渗漏，晚期黄斑渗漏仅占据黄斑区的局部区域。对这种由视网膜内屏障破坏引起的局部渗漏可用焦点光凝，主要针对距离中心凹500～3 000 μm范围内的、所有引起视网膜增厚或渗出的微血管瘤或微血管瘤群进行直接光凝，常采用氩绿和氪红激光，光斑直径50～100 μm，曝光时间0.1 s，采用最小的能量使瘤体发白或变暗。初次光凝选择距黄斑中心500 μm范围内的局灶性渗漏，同时选择未被荧光素充盈、直径＜125 μm的微血管瘤，光凝应避开视网膜出血。可疑渗漏在出血灶内与视网膜增厚或硬渗有关，渗漏位于黄斑中心2DD范围内的视网膜区域也予以光凝。在黄斑中心1DD范围内的视乳头黄斑束不予光凝。糖尿病视网膜病变早期治疗研究组（ETDRS）用局部激光光凝治疗临床显著性黄斑水肿，50%患者可以阻止视力下降，3%患者可以提高视力，12%患者仍有视力继续丢失［3］。

1.2 弥漫性水肿色素上皮屏障受损是引起弥漫水肿的主要病理基础，主要采用格样光凝或改良的格样光凝。患者视力低于0.5、不伴有中心凹周围的无灌注区、黄斑水肿持续存在时，可对黄斑中心300～500 μm的区域光凝。光斑直径100 μm，以看不出光凝反应或仅见淡灰色光斑为宜。每两个光斑间间隔一个光斑距离。当双眼进行格样光凝时，建议将黄斑中缝区域空出，以避免黄斑旁中心格子样暗点［4］。传统的格样光凝可以促进黄斑水肿的消退，但有一定的风险，主要并发症是视网膜、脉络膜热损伤，包括误伤黄斑中心凹、旁中心暗点、脉络膜新生血管形成、对比敏感度下降等。长期严重的弥漫性黄斑水肿导致黄斑发生退行性变、色素增生、瘢痕形成，神经组织受损，光凝术后水肿消退，但患者视力很难提高。对于糖尿病视网膜病变和视网膜中央静脉阻塞合并弥漫性黄斑水肿，行格样光凝术后再行全视网膜光凝水肿大部分消退，而行全视网膜光凝术后黄斑水肿仍存在甚至加重，主要原因是赤道部光凝后血运受阻水肿液流向黄斑区。格样光凝治疗黄斑水肿的机制目前认为主要是：通过破坏光感受器，增加内层视网膜血供，封闭毛细血管及微血管瘤,减少渗漏；光凝造成色素上皮损伤可使视网膜毛细血管和静脉内皮增殖，有利于血视网膜屏障的修复；光凝后变薄的视网膜有利于脉络膜氧供，使水肿消退［5］。最新研究显示：激光光凝后视网膜各层有260多种基因的表达水平发生改变，而这些基因与一系列分子生物学效应如感光细胞的新陈代谢、突触功能、结构蛋白及黏附分子等有关，直接或间接影响血管通透性及细胞转运功能［6］。

1.3 激光联合玻璃体腔注药激光光凝治疗黄斑水肿前后行玻璃体腔注药，治疗黄斑水肿的同时辅助减轻激光本身产生的炎症反应，从而更好的治疗黄斑水肿，对此众说不一。Scott等［7］的研究表明，局部光凝联合玻璃体腔注射贝伐单抗（bevacizumab）并未显示出更好的短期疗效。

2 药物治疗

2.1 曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）近年来，随着对黄斑水肿机制研究的深入，前列腺素等炎症介质在黄斑水肿发病中的作用逐渐引起重视［8］，而TA作为一种长效的糖皮质激素，具有很强的抗炎作用［9］，能减少血视网膜屏障的破坏，阻滞花生四烯酸生成途径，下调引起血管通透性增加的血管内皮生长因子的水平［10］。常规注射方法为：倍诺喜或1%丁卡因表面麻醉，在手术室按常规眼科手术要求铺巾消毒，置开睑器，用27号针头的一次性1 mL空针抽取40 mg/mL的TA混悬液0.1 mL,于颞下角膜缘后4 mm处进入玻璃体内注射。注射完毕后即刻观察眼压，如眼压高于正常即行前房穿刺至眼压正常。术毕，包扎术眼。疗效及长短期并发症：用药后6个月，RVO组和DR组视力提高者分别为90.4%和76.5%［11］；玻璃体腔内注射曲安奈德最常见并发症是眼压升高和晶状体后囊下浑浊，Jonas等［12］报道，玻璃体腔注射曲安奈德有25%～30%眼压升高，其次是玻璃体积血、视网膜脱离和眼内炎。由于诸多的并发症，其主要适用于血视网膜屏障破坏严重所致的弥漫性黄斑水肿，或经黄斑部格栅样光凝无效的黄斑水肿。玻璃体腔注射引起的眼压升高值得重视，Smithen等［13］报道，89例玻璃体腔注射TA 4 mg治疗后，40.4%的患者眼压≥24.00 mmHg，97.20%的患者眼压升高发生在3个月以内,且与基础眼压偏低、年龄小呈正相关［14］，而与发病因素关系不大，但葡萄膜炎与静脉阻塞有升高趋势。因此，术后预防性降眼压及长期随访很有必要。

曲安奈德不能根本解除黄斑水肿，故不能预防黄斑水肿的复发。Paccola 等［15］研究显示，单次注射4 mg/0.1 mL曲安乃德，患者视网膜水肿减轻，视力提高，效果优于单次玻璃体腔注射贝伐单抗1.5 mg/0.06 mL。玻璃体腔注射曲安乃德能有效降低早晚期黄斑水肿视网膜的厚度，FFA显示能明显减少渗漏，提高早期黄斑水肿的视力；但对于长期水肿引起神经细胞大量丢失坏死的患者，视力提高不明显，亦不能减少硬性渗出，仅改善软性渗出，减少渗漏，降低视网膜厚度。GomezUlla 等［16］研究认为，玻璃体腔注射曲安奈德较激光疗效明显。

2.2 贝伐单抗（bevacizumab）其早期主要作为一种抗肿瘤药物，现广泛应用于新生血管、渗出及增殖性视网膜病变。基础和病例研究显示，其对黄斑囊样水肿［17］和弥漫性黄斑水肿［18］有一定疗效，Byeon等［19］报道，玻璃体腔注射bevacizumab 1.25 mg，对视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿及糖尿病性黄斑水肿安全有效，糖尿病黄斑水肿行玻璃体腔注射1周后视力开始提高,5个月达到高峰,6个月稳定,视力平均提高1行,中央视网膜厚度在玻璃体腔注药3个月后为382.5+/-130.4 μm,但要平均2个月注射1次,平均注射1.5次。玻璃体腔注射贝伐单抗（bevacizumab）安全有效，但仍然有2.5%的患者在术后30 min眼压升高＞25 mm Hg甚至更高［20］，临床上应该注意患者术后眼压的变化。Yanyali 等［21］研究以前曾行玻璃体切除术的黄斑水肿患者,玻璃体腔注射贝伐单抗1.25 mg/0.05 mL,3、6个月中心凹视网膜厚度分别为453+/-97 μm，454+/-101 μm，视力及中央凹厚度未有明显改变。但Haritoglou等［22］研究报道,对于以前曾行玻璃体切除及内界膜剥离、玻璃体腔注射曲安奈德和视网膜光凝无效的持续性弥漫性黄斑水肿患者，玻璃体腔注射avastin 1.25 mg/0.05 mL 12周后，中央视网膜厚度减少，视力提高，由于这是一个短期的随访研究，虽不能提供一个特效的治疗方案，但提示我们进行一项长期具有前瞻性的长期随访很有必要。

2.3 其他药物蛋白激酶C(PKC)是参与多种生长因子、激素、神经递质和细胞因子反应的信息分子，在增殖性糖尿病视网膜病变和黄斑水肿的发展过程中发挥重要作用。Ruboxistaurin是PKC的抑制剂，动物实验发现其能够显著抑制VEGF所诱发的血管渗漏。对蛋白激酶抑制剂的研究提示，口服ruboxistaurin(32 mg/d)能使获得性、中等程度的视力丧失减少40%，减少有意义的黄斑水肿由100 μm以外向中心发展，其减低比率为68%，对照组为50%（P=0.03）［23］。与对照组相比未发现明显的不良事件。

3 手术治疗

3.1 单纯玻璃体切除手术 1992年Lewis等［24］首次提出玻璃体切除术治疗黄斑水肿以来，对伴有玻璃体后皮质增厚和黄斑区视网膜前牵引的黄斑水肿，选用玻璃体切除术治疗已被广为接受。其机制为：①手术解除玻璃体机械性牵拉，②去除了玻璃体内促进视网膜微血管渗漏的相关因子，有效地提高了视网膜面的氧含量。Lewis等［25］报道，对后部玻璃体增厚、黄斑前玻璃体后皮质牵引或玻璃体后界膜与黄斑粘连的DME患者行玻璃体切割手术，术后OCT显示患者视网膜厚度降低，水肿液吸收，FFA显示晚期荧光素渗漏明显减轻，患者视力改善比较明显。研究证实，玻璃体切除术对糖尿病引起的黄斑囊样水肿同样有效，能有效减轻水肿、提高视力［26］。最新研究还显示，玻璃体手术对于糖尿病性弥漫性黄斑水肿的患者其疗效优于格栅样光凝，明显改善预后［27］。

3.2 视网膜内界膜剥离术作为治疗黄斑裂孔而新兴的一种方法，现已应用于黄斑水肿的治疗，尤其适用于玻璃体积血、OCT或术中发现黄斑水肿的患者。其可能的一种机制是，缓解切线方向的牵引，阻止视网膜表面纤维胶质细胞的异常增生和视网膜前膜的形成，另外一个可能的机制还包括内层神经细胞直接从玻璃体腔摄取高浓度的氧。正常情况下，玻璃体有利于内层视网膜供氧，缺血状态下则阻碍氧供［28］。单纯玻璃体切除术后视力提高两行或两行以上者为62.5%，而内界膜剥离术后为93.3%，差异有统计学意义［29］。Ozdemir等［30］对临床患者行(睫状体)内界膜剥离，证实从解剖学上和视觉上对于慢性的糖尿病黄斑水肿患者有益。但对这一手术适应证及手术中是否剥除内界膜仍有多争议［31］。内界膜剥离术应在局部光凝、药物注射疗法无效之后，作为最后的选择。

玻璃体内界膜剥离的方法很多，可用内界膜剥离镊直接拨除，也可切开内界膜在其下注入灌注液等。在玻璃体腔内注入吲哚青绿使内界膜染色，可使内界膜剥离变得更加容易。

4 展望

尽管在治疗DME方面已有巨大进展，但还需有效、副作用更小的治疗措施，目前的研究重点在于寻求破坏性更小的预防和治疗DME的方法，同时考虑患者的健康质量。

阈下视网膜光凝是现在正在研究的一种激光光凝的替代方法。即微脉冲810 nm半导体激光阈下视网膜光凝，将一个曝光时间分为多个短负荷时间和长关闭时间的微脉冲，热量限制在RPE层回避视网膜感觉神经层，对视网膜的损伤大大降低，疗效显著。对阈下视网膜光凝进一步的研究，将可能使其成为弥漫性黄斑水肿的首选治疗方法。

PKC抑制剂能够在动物模型中抑制VEGF及糖尿病诱导的血管通透性增加，目前有两个主要针对VEGF抗体的研究热点，即选择性VEGF-165的抗体Pegaptanib（Macugen）和VEGF-A Fab片段的抗体Ranibizumab（Lucentis）。临床研究表明，Ranibizumab可以阻止血管渗漏和新生血管的形成。Dal等［32］报道，玻璃体腔注射不同剂量的Ranibizumab（0.3或0.5 mg），观察24个月，结果发现患者耐受性良好，3个月后患者的视力均有不同程度的提高,黄斑中心凹厚度均有下降，其中高剂量组下降明显，二者代表了未来药物研发的一个方向。

口服碳酸酐酶抑制剂治疗黄斑囊样水肿，可以轻度增加视力［33］。从临床角度来看对于不同病变采取不同的治疗方案，掌握治疗时机，对保护黄斑功能尤为重要。

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