【摘要】：神经节苷脂是一类含唾液酸的鞘糖脂，在神经细胞内含量最为丰富。它不但能够促进神经细胞分化、神经突生长以及突触形成，而且参与了神经可塑性的调节和脑损伤后的功能恢复。GM1是迄今研究最为深入的神经节苷脂，对细胞内Ca ²⁺稳态的调节被认为是GM1神经营养/神经保护作用的基础，而它与神经营养因子的相互作用则是其神经保护作用的关键。除此之外，它还具有抗兴奋性毒性、抗氧化、扩血管等作用。各种神经变性疾病以及缺血缺氧性脑病均与神经元脱失和凋亡有关，而GM1的神经营养/神经保护作用能够在这些疾病的治疗中发挥重要作用。目前，GM1已经被广泛用于帕金森病、卒中、新生儿缺血缺氧性脑病、脑外伤、脊髓损伤以及周围神经病的治疗，对其作用机制的进一步研究有望为上述疾病的治疗提供新的思路。   
【关键词】：G(M1)神经节苷脂；卒中；帕金森病；阿尔茨海默病；神经保护药   
Ganglioside GM1 and central nervous system diseases         

DONG Qiang   
Department of  Neurology, Huashan Hospital, Fudan University,Shanghai 200040, China   
Corresponding Author: DONG Qiang, Email:qiangdong_163@163.com   
【Abstract】  Gangliosids are sialic acid-containing glycosphingolipids and abundant in the brain. Some studies showed that glycosphingolipids not only could improve the differention of neurons, neurite outgrowth and synaptogenesis, but also could modulate neuronal plasticity and improve neurological function after cerebral damage .GM1 was so far most widely studied glycosphingolipids.It is believed that the regulatory functions for calcium homeostasis and the interaction between GM1 and neurotrophins are essential in the mechanisms underlying its neuroprotection .In addition ,GM1 has anti-excitotoxicity, anti-oxidation and vasodilation properties.Various forms of chronic neurodegenerative diseases and hypoxia/ischemic encephalopathy are characterized by progressive loss and apoptpsis of neurons, the neuroprotective and neruotrophic effects of GM1 could play pivotal role in the treatment of these diseases. Nowadays, GM1 was widely used for the treatment of Parkinson’s diseases ,stoke, hypoxiaischemic encephiopathy, craniocerebral trauma, spinal cord injury and peripheral neuropathy. Further researches for the mechanisms of GM1 will provide new strategies for the treatment of central nervous system diseases.   
【Key words】 G(M1) ganglioside; stroke; Parkinson disease; Alzheimer diseases; neuroprotective agents   

　　神经节苷脂（ganglioside, GS）是一类含唾液酸的鞘糖脂，广泛存在于脊椎动物各种组织的细胞膜中，由于其在神经细胞内的含量最为丰富，因此被认为在神经系统中起重要作用。神经节苷脂与神经细胞分化、神经突生长以及突触形成，而且参与了神经可塑性的调控和脑损伤后的功能恢复，因此被认为对中枢和外周神经系统具有神经营养和神经保护作用^[1]。在此基础上，GS开始用于周围神经病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和急性缺血性卒中的治疗^[2]。在脑外伤或脑缺血动物模型中，外源性给予单唾液酸四己糖神经节苷脂（monosialotetrahexosylganglioside, GM1）能够减轻脑损伤，预防或改善代谢紊乱，促进神经功能恢复^[3]　。临床试验也表明，GM1对帕金森病（Parkinson disease, PD）^[4]　、脊髓创伤^[5]　、卒中^[6]　具有治疗作用。   
　　1  GS的结构和分类    
　　1935年，Ernst Klenk首先在家族性黑蒙性痴呆患儿中发现了一类含唾液酸的鞘糖脂蓄积，因其在脑灰质神经节细胞内的含量最高，因此命名为GS^[1]　。在20世纪50~60年代，大量研究证实GS在神经细胞内含量丰富，而且存在于所有已知的脊椎动物组织内。GS在神经元中的浓度最高，占神经元总脂质含量的10%，提示其在神经系统中具有重要作用^[7]　。   
　　GS是一类酸性鞘糖脂，主干为带有神经酰胺的寡糖基链，并且有唾液酸与其连接。它们首先由丝氨酸对3-酮鞘氨醇进行修饰，然后加入不同的糖基来合成，通常包括至少1个唾液酸残基。唾液酸通常为N-乙酰神经氨酸，也可以为N-羟乙酰神经氨酸。神经酰胺在内质网合成，随后在高尔基体糖基化。GS合成后被转运至细胞膜外层，携带负电荷的唾液酸突出于细胞外间隙，而非极性区域则插入到细胞膜中^[8]　。同样，外源性GS可通过插入到细胞膜内或由黏附作用与细胞结合，从而模拟内源性GS的作用。   
　　迄今已成功分离出70多种GS，其异质性是由于糖基和唾液酸数量的不同造成的。根据Svennerhnolm制定的命名法，使用英文大写M、D、T、Q和P分别表示含有1~5个唾液酸残基，使用阿拉伯数字1~4分别代表从4个糖基到1个糖基的寡糖链^[9]　。其中，GM1表示由单个唾液酸残基和4个己糖基与神经酰胺连接而成的GS（图1）^[1]　，它是迄今应用最为广泛的GS类型，其神经保护作用已经在各种动物模型中得到证实，目前在临床上被广泛用中枢性神经系统损伤的治疗。  

                                                                                                          图1   GM1的化学结构^[1] 
                               GM1内的4个糖基分别为1个葡萄糖、2个半乳糖和1个N-乙酰半乳糖胺；在GM2和GM3中，分别失去第1个半乳糖和N-乙酰半乳糖胺

　　2  GM1的作用机制  
　　在哺乳动物发育过程中，脑组织内GS的类型和数量会出现显著的改变，提示它们可能在脑组织可塑性的调控中起作用。1976年，Ceccarelli等^[10]在猫颈上神经节的神经节前-后吻合模型中发现，腹腔内注射外源性GM1能够促进受损神经元再生，从而加速受损神经的功能恢复。由于节前纤维为胆碱能，而且节后纤维为肾上腺素能，因此推测外源性给予的GM1能够影响不同类型的神经元。后来的大量证据表明，GM1确实能够影响多种神经元，包括多巴胺能、胆碱能、谷氨酸能、5-羟色胺能以及去甲肾上腺素能神经元^[11]。这些研究发现促进人们对外源性GM1作为各种神经系统疾病的潜在治疗药物进行了广泛的研究。  
　　GS在真核细胞中的功能涉及一系列与发育和成熟细胞行为有关的调控作用。在神经系统中，这包括对神经突生长的诱导以及神经营养/保护作用，而这些作用则来源于其对受体功能、黏附反应以及信号传导机制的影响。GS可能通过多种途径调控细胞功能，但外源性GM1促进神经可塑性的机制尚不完全清楚。关于外源性GM1的药理学作用有多种理论，包括对细胞内Ca²⁺的影响、激活细胞内酶以及调节受体等。其中，对细胞内Ca²⁺稳态的调节被认为是GM1作用的基础，而它与神经营养因子（neurotrophin, NT）的相互作用则是其神经保护作用的关键。  
　　2.1  细胞内Ca²⁺调节  
　　对各种类型外源性GM1进行的大量研究指出，其神经突形成和/或神经保护作用的基础是其诱导的细胞内Ca²⁺浓度的变化，这是通过对钙通道、钙交换蛋白以及各种钙依赖性酶的调节完成的^[12]。外源性给予的GM1会整合入细胞膜内，并且通过内吞作用最终进入某些细胞内结构。GM1可诱导Neuro2a细胞的神经突形成，该过程伴有Ca²⁺内流^[13]。这种延长的神经突具有树突特性，相反，内源性GM1诱导的神经突则具有轴突特性。两者均伴有Ca²⁺内流，但涉及的信号通路以及Ca²⁺内流模式却存在差异^[14]。虽然其中的机制尚不完全清楚，但推测可能是由对G蛋白偶联钙通道的调控所致。  
　　业已证实，外源性GM1可通过促进去极化诱导的Ca²⁺内流进入突触体来神经递质释放。因此，GM1能够促进KCl诱导的乙酰胆碱从皮质突触体的释放，而不影响突触活性或乙酰胆碱水平^[15]。另外，应用海马脑片进行的实验表明，外源性GM1能够促进突触的长时程增强效应^[16]。  
　　外源性GM1既可引起Ca²⁺内流，也能够导致Ca²⁺外流，这取决于细胞类型和培养状态。GM1促进Ca²⁺外流可能是通过增强已有的Ca²⁺外流机制实现的，例如Na⁺-Ca²⁺交换或Ca²⁺-ATP酶。据推测，促进Ca²⁺外流很可能是外源性GM1神经保护作用的基础。抑制Ca²⁺内流可产生类似于增强Ca²⁺外流的作用，因为GM1能够抑制血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）诱导的Swiss 3T3细胞Ca²⁺内流^[17]。这是由于外源性GM1能够抑制PDGF刺激的PDGF受体自体磷酸化，从而构成了GM1对Ca²⁺的间接效应。  
　　外源性GM1抗凋亡作用的其他机制包括：抑制一氧化氮合酶、激活TrkA NGF受体和增强鞘氨醇激酶活性^[18]。  
　　2.2  神经营养作用  
　　NT家族包括神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）、NT-3以及NT-4/5，它们为神经元生长、分化和存活所必需。另外，它们还能够预防神经毒性物质（如谷氨酸、淀粉样蛋白、乙醇等）造成的神经元损伤以及促进损伤后神经元的出芽。各种神经系统疾病以及神经变性疾病动物模型研究表明，GM1能够复制出NT的这些营养作用（表1）^[1]。

　　GM1的神经营养和神经保护特性与NT惊人的类似，提示它们具有相似的作用机制。NT是通过与其受体——跨膜酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor, Trk）结合发挥作用的，而GM1可通过对TrkA的酪氨酸激酶域进行磷酸化将其激活，然后出现TrkA二聚化并且激活多种目标蛋白^[1]。GM1诱导TrkA酪氨酸磷酸化的能力可帮助阐明GM1引起的各种细胞内事件。例如，促进胆碱乙酰转移酶活性和胆碱摄取，诱导Ca²⁺依赖性蛋白激酶，促进神经突生长，导致细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）磷酸化激活，后者可能是GM1对卒中神经保护作用的基础，因为业已证实BDNF诱导的ERK通路激活能够减轻缺血性神经损伤^[1]。GM1的活性代谢副产物，例如鞘氨醇和神经酰胺也可能在其神经保护机制中起一定作用。除TrkA之外，GM1还能对其他Trk受体产生作用^[19]，这可以解释它在不同的细胞环境中能够发挥相反的生物学作用，例如在某些细胞中促进存活，而在另一些细胞中则会诱导分化。 
　　另外，GM1还能够诱导NT的分泌。释放后的NT再通过自分泌机制激活神经元本身的Trk受体，或通过旁分泌机制激活其他同源受体^[19]。这种机制在药理学方面特别重要，因为它会增加配体-受体相互作用，进而增加NT影响的神经元数量。突触部位也可释放NT，它们负责调控一系列突触前和突触后事件，包括神经递质的释放和合成以及受体功能。而NT释放的减少会导致突触长时程增强和稳定的严重缺陷，从而促进神经变性病变的发病^[20]。因此，GM1对于维持神经可塑性的动态平衡至关重要。 
　　2.3  抗兴奋毒性和抗氧化作用 
　　在兴奋毒性模型中，例如谷氨酸诱导的小脑颗粒细胞或皮质神经元凋亡，外源性给予GS能够通过促进Ca²⁺外流提供神经保护作用。这些研究显示，GS的凋亡保护作用涉及阻断蛋白激酶C从细胞质向细胞膜的移位以及磷脂酰肌醇-3-激酶的激活^[21]。另外，利用nmol水平的GS进行预孵育也能够对抗谷氨酸的兴奋毒性作用，其中以GM1最为有效^[22]。据推测，这是保护Na⁺-K⁺-ATP酶免受谷氨酸诱导的活性氧的损害造成的。在Neuro2a细胞遭受Ca²⁺载体毒性时，给予GM1能够恢复Ca²⁺内流增多之后的Ca²⁺稳态；dichlorobenzamil能够阻断这种保护作用，提示外源性GM1可能是通过促进细胞膜的Na⁺-Ca²⁺交换起作用的^[23]。在大鼠皮质局灶性缺血模型中，注射GM1能够显著降低缺血组织内的Ca2+水平^[24]。 
　　许多研究表明GM1具有抗氧化作用，能够保护中枢神经系统对抗各种神经毒性物质，如天冬氨酸、1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶  （1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP）、谷氨酸、红藻氨酸、甲基丙二酸和戊二酸。例如，它能够抑制甲基丙二酸诱导的脂质过氧化以及戊二酸诱导的蛋白质羧基化，可能直接清除羟自由基和超氧阴离子^[25]。体内实验表明，全身给予GM1可增加纹状体的抗坏血酸含量和提高脑皮质匀浆内的过氧化氢酶活性^[25]。 
　　2.4  血管扩张作用 
　　在脑动脉闭塞动物模型中，给予GM1能够显著恢复局部脑血流量（regional cerebral blood flow, rCBF）和葡萄糖代谢^[26]。另外，GM1可减轻颅脑外伤后脑水肿并且改善脑代谢，这些作用可能与其增加rCBF的能力有关^[27]。而且，GM1能够改善阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）患者的神经功能状态和增加其脑血流量，进一步提示血管扩张和改善灌注可能是GM1神经保护作用的潜在机制之一^[28]。研究表明，血管扩张作用能够显著增加脑组织内的过氧化氢酶活性。因此，通过血管扩张作用，GM1不但能够提供脑功能所需要的底物，而且为由于代谢活性增强产生的活性氧提供了额外的抗氧化防御系统^[25]。无论是缺氧、缺血、PD还是AD，抗氧化系统和氧化应激之间的失衡都是其重要的发病机制，这就为应用GM1治疗这些疾病提供了良好的依据。 
　　3  GM1与神经系统疾病 
　　3.1  神经变性疾病 
　　大多数慢性神经变性疾病均以缓慢的进行性神经元脱失为特征。例如，PD与黑质-纹状体系统的多巴胺能神经元缺失有关，而AD与基底前脑的胆碱能神经元脱失有关。 
　　3.1.1  PD 
　　动物实验研究表明，应用MPTP和6-羟多巴胺（6-hydroxidopamine, 6-OHDA）均可诱导黑质多巴胺能神经元变性，从而导致PD样症状。在PD模型大鼠中，给予GM1能刺激这些神经元再生并改善异常的运动反应^[1]。在非人灵长动物中，也观察到GM1对多巴胺能神经元的治疗作用^[29]。在PD小鼠模型中，GM1能够通过增加黑质神经元内的Bcl-2基因表达和抑制Bax基因表达来减少黑质神经元凋亡^[30]。 
　　Schneider等^[31,32]首先对GM1治疗PD患者的安全性、可行性和疗效进行了评价。1995年，10例PD患者在基线功能评价后接受1 000 mg GM1静脉滴注，然后以200 mg/d的剂量进行自我皮下注射，为期18周。在整个治疗过程中，GM1显示出良好的安全性和耐受性，没有出现严重不良反应。GM1治疗4~8周后，大多数患者都出现功能测量指标的改善，提示其可作为治疗PD的一种有效的辅助药物^[31]。在此基础上，Schneider等^[32]在1998年进行了一项小样本随机安慰剂对照试验。使用统一PD评分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS）作为疗效测量指标，在经过3次独立的基线评价之后，45例轻到中度PD患者被随机分为2组，治疗组接受GM1，对照组接受安慰剂，治疗方案同上述开放标签试验，每个月1次对患者进行随访检查。16周时，治疗组的UPDRS运动评分显著优于安慰剂组（P=0.000 1），日常生活活动能力评价也显示GM1治疗组显著较好（P=0.04）；另外，GM1治疗组在计时运动测试方面的改善也显著优于安慰剂组，僵直和运动徐缓症状显著减轻。 
　　国内几项小样本临床研究也证实GM1可改善PD患者的运动功能和改善其生活质量。2005年，耿家贵等^[33]在60例PD患者中对GM1的治疗效果进行了探讨，所有患者均服用左旋多巴，治疗组患者同时给予GM1 100 mg/d静脉滴注，为期2周。3个月后的随访表明，治疗组患者的症状较对照组显著改善（P<0.05），提示GM1治疗PD具有良好的效果，能缓解震颤，改善“开-关”现象，增加自主运动，显著提高PD患者的生活质量。2008年，范太根等^[34]将62例PD患者按住院顺序分为试验组和对照组，各31例，2组均给予美多巴等基础治疗，试验组同时应用GM1 100 mg/d静脉滴注，为期3周。应用UPDRS量表和Hoehn-Yahr分级观察患者临床症状的改善情况。结果表明，试验组患者精神、行为、情绪、日常活动及运动功能评分均较治疗前明显下降（P<0.05），而且显著优于对照组（P<0.05），说明GM1治疗PD的临床疗效良好。 
　　3.1.2  AD 
　　AD的特征之一为基底前脑胆碱能神经元萎缩。基底前脑胆碱能系统由分布在几个不同部位，包括内侧隔核、Broca斜角带核垂直支和水平支、大细胞视前区、无名质、Meynert基底核以及豆状核袢的胆碱能神经元组成。实验研究表明，在隔核或基底核损伤以及海马伞-穹窿横断术后，GM1能够促进损伤部位胆碱能神经重建^[35]。形态学和行为学研究发现，GM1能够防止与衰老有关的胆碱能神经元变性^[36]。 
　　最近发现，GS代谢与AD的病理学改变密切相关。众所周知，AD以淀粉样蛋白沉积为特征，它们主要由β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）聚积形成。然而，Aβ含有很多疏水性氨基酸，脑内的Aβ浓度很低，并不足以直接形成淀粉样纤维^[37]。因此，最近出现了一种与GS有关的Aβ聚集假说，并逐渐得到研究者们的认同。Aβ会经历从随机螺旋到富含β片层的有序结构的构象转换，在添加包含GM1的脂质囊泡后尤其显著。在AD患者的脑组织内，已经发现了GM1与Aβ复合体——GAβ的聚集。从治疗角度来看，以GAβ为靶点进行干预有可能抑制AD的病理学过程。利用GAβ特异性单克隆抗体4396C进行的体内和体外实验均表明，该抗体能够显著减少Aβ的聚集^[38]。因此，通过选择性抑制AD病理学过程的初始步骤，这有望成为治疗AD的一种新策略。 
　　动物实验表明，外周应用GM1能够明显减少小鼠脑内的Aβ1-40和Aβ1-42聚集，这提示体内应用GM1可减少或防止脑淀粉样变性病。这种抗淀粉样病变作用要归功于一种“外周沉积”效应，即GM1-Aβ结合会改变中枢/外周的动态平衡，将Aβ拖拽出脑内。另外，血液中与GM1结合的Aβ不能再透过血脑屏障进入脑组织，因此中枢的淀粉样斑块形成得以减少^[4]。 
　　业已证实，连续脑内注射GM1对早发性AD患者具有治疗益处，最佳的GM1剂量为20~30 mg/24 h。在经过治疗之后，患者变得更加活跃，感觉更加安全，阅读理解能够显著提高^[39]。NGF和GM1已经被用于限制AD的进展，但这种治疗方法仍然处于实验阶段。 
　　3.2  缺血性卒中 
　　对于缺血性卒中而言，继发性损伤引起的缺血半暗带神经细胞凋亡是造成神经功能缺损的重要原因，而外源性GM1正是通过抗凋亡机制发挥神经保护作用的。业已证实，GM1能够在各种实验模型中起抗凋亡作用，例如生长因子剥夺、低钾、乙醇以及谷氨酸暴露^[1]。在脑缺血过程中释放的谷氨酸能够通过凋亡通路引起继发性神经损伤，GM1能够有效地阻断谷氨酸兴奋毒性，作用于一系列凋亡相关性细胞内和细胞外事件，从而限制卒中后缺血性损伤的严重程度。 
　　GM1治疗缺血性卒中的临床研究始于20世纪80年代。1984年，Bassi等^[40]首先在卒中患者中对GM1的治疗效果进行了一项随机双盲对照试验。该试验纳入发病48 d内的首发性缺血或出血性卒中患者，随机分组后接受GM1 20 mg/d或生理盐水（安慰剂）肌肉注射，为期6周。结果表明，试验组在治疗结束时的神经功能评分显著优于对照组（P<0.01），而且GM1具有良好的耐受性，未发现任何不良反应。 
　　此后，国外学者陆续进行了多项临床试验来验证GM1在缺血性卒中急性期治疗中的效果。虽然对这些研究进行的一项系统评价^[2]认为，GM1治疗组在随访结束时的病死率与对照组无显著差异（OR=0.91, 95% CI 0.73~1.13），早期（发病48 h内）与延迟治疗之间亦无明显区别；但是，其中纳入的多数临床试验都存在各种方法学缺陷，例如样本量过小（n<100）、未描述随机分组过程、未进行意向处理分析以及仅将死亡作为终点事件，因此不可避免地存在各种偏倚，从而限制了这项系统评价的证据强度。 
在这项系统评价中，只有一项临床试验没有明显的方法学缺陷，这就是早期卒中试验（Early Stroke Trial, EST）^[41]。EST是一项多中心大样本研究，纳入805例发病5 h内的急性半球缺血性卒中患者，昏迷患者被排除在外，所有患者均经过CT扫描。EST采用随机双盲设计，为了平衡各研究机构内部的已知预后因素对随机分组的影响，根据年龄、性别和卒中严重程度对患者进行分层，采用随机区组表法进行治疗方案分配，而且应用外观和包装与GM1完全相同的生理盐水作为安慰剂。另外，EST还采用了意向治疗分析，对病死率和神经功能缺损（应用基线与随访结束时的加拿大神经功能量表评分改变进行评价）这2个终点指标进行检测。4个月的随访表明，两治疗组的存活率相似，但GM1治疗组的神经功能改善优于安慰剂组。对发病4 h内接受治疗的患者亚组进行一项事后分析发现，GM1治疗组的神经功能改善显著优于安慰剂组（P=0.016）。两组之间不良反应率、性质和严重程度无显著差异。因此，EST研究提示GM1治疗对于急性缺血性卒中患者具有良好的疗效和安全性；而且，在卒中发病后应用越早效果越好。 
　　近年来，国内也在缺血性卒中患者中对GM1治疗的效果进行了多项临床试验。周盛年等^[42]对国产GM1（申捷，齐鲁制药有限公司）和进口GM1（施捷因）的效果进行了比较，采用随机双盲设计，137例发病72 h内的颈内动脉系统急性脑梗死患者被随机分为2组，分别接受国产和进口GM1治疗。结果表明，无论是试验组还是对照组，治疗后急性脑梗死患者国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分及Barthel指数均显著改善，两组之间无显著差异。试验组未发现严重不良反应。因此认为，国产GM1注射液对急性脑梗死具有显著疗效并且安全性良好。另外，多项对照试验证实，GM1治疗急性缺血性卒中的效果要显著优于其他神经保护药^[43－45]，说明GM1在脑缺血治疗方面具有一定的优势。不过，这些试验的样本量均较小，因此有必要进行一项大样本随机对照试验或汇总分析来进一步证实国产GM1治疗急性缺血性卒中的疗效。 
　　与其他神经保护一样，GM1与溶栓药物联合治疗应该成为将来的发展方向，有必要在这一领域进行更多的研究。 
　　3.3  脑出血 
　　师蔚等^[46]应用大鼠自体血注射脑出血模型对脑内局部应用GM1治疗脑出血的效果进行了探讨，结果发现，GM1治疗组的脑水含量显著降低，相对脱失神经元计数显著较少，而血肿周围组织内的存活神经元明显增多，并且呈剂量依赖性。因此认为，GM1对脑出血的治疗益处可能与保护血脑屏障和促进神经组织再生有关。 
　　在一项临床研究中，李彬等^[47]对GM1治疗急性脑出血的机制进行了探讨。结果发现，GM1治疗组的NIHSS评分显著优于对照组（12.41±1.35对16.72±1.37, P<0.05）；GM1治疗组血浆Na⁺-K⁺-ATP酶活性显著高于对照组[0.395±0.013对0.298±0.047 μmol/(mg·h), P<0.05]，而脑脊液白蛋白/血清白蛋白比率显著低于对照组（0.007 4±0.000 5对0.008 1±0.000 6, P<0.05）。说明GM1可能通过改善脑出血患者的Na⁺-K⁺-ATP酶活性，纠正离子失衡，保护血脑屏障，减轻神经系统水肿和损害；另外，还有可能通过内源性营养因子作用促进受损神经组织的可塑性恢复，改善患者的神经功能。 
　　3.4  脑和脊髓损伤 
　　Horman^［48］对60例急性闭合性颅脑损伤患者采取随机双盲对照前瞻性临床研究。患者随机分组后接受GM1 （100mg/d，连续8周）或安慰剂治疗。长期随访发现，接受GM1治疗的急性脑外伤患者情绪和智力显著均优于对照组 (p<0.05)，证明GM1能提高急性重型脑外伤患者的神经功能恢复和生存质量提高。 
陈志刚等^[49]对GM1在颅脑损伤早期的脑保护作用进行了研究，大鼠颅脑液压损伤后，早期给予GM1（30 mg/kg，伤后5 min和60 min各1次）或等量生理盐水治疗，结果表明，损伤组动物出现平均动脉压降低，损伤侧脑组织含水量、乳酸和脂质过氧化物（lipid peroxide, LPO）含量增加；而GM1治疗组动脉平均动脉压维持在伤前水平，损伤侧脑组织含水量、乳酸和LPO含量均较损伤组动物显著下降。因此认为，GM1在颅脑损伤后早期具有明显的脑保护作用，其机制可能为：（1）促进ATP生成恢复，加强Na⁺-K⁺-ATP酶和Ca²⁺-ATP酶活性，纠正离子失衡，防止细胞内Ca²⁺积聚，减轻脑水肿；（2）加强葡萄糖有氧代谢，减少乏氧代谢，减少乳酸生成量，防止细胞水肿和损害；（3）抑制病理性脂质过氧化反应，减少自由基对生物膜的损害。 
　　朱金强^[50]将132例重型颅脑损伤病例随机分为治疗组（n=69）和对照组（n=63），对照组给予常规治疗，治疗组则加用GM1。结果表明，治疗组的颅内压和重度脑水肿发生率均较对照组显著降低，昏迷时间明显缩短，短期神经功能显著优于对照组。 
Geisler等^［51］对34例急性脊髓外伤患者中对GM1的疗效进行了评价，患者随机分为2组，治疗组给予GM1 100mg/d，疗程为18～32d，对照组在相同时间用安慰剂治疗。采用Frankel分级判断损伤平面以下运动感觉功能、采用ASIA评分判断受累肌肉功能情况。1年后随访发现，GM1能明显改善Frankel分级和ASIA评分（p=0.047），从而证实GM1具有促进脊髓伤后神经功能恢复和生活质量的改善。 
　　3.5  其他神经系统疾病 
　　鉴于外源性GM1具有神经营养和神经保护作用，国内对GM1治疗新生儿缺氧缺血性脑病和周围神经病等进行了研究，结果发现，GM1对于这些神经系统疾病均有较好的疗效。 
　　4  结语 
　　GM1在神经系统疾病中的应用已有许多年的历史。由于具有良好的神经营养和神经保护作用，GM1已经被广泛用于缺血、缺氧、外伤以及变性病变引起的中枢和周围神经系统疾病。进一步阐明GM1的神经营养和神经保护机制，将会为上述神经系统疾病的治疗提供新的思路。