帕金森病(PD)神经病理改变已被发现百余年。近年来对PD的认识又有了飞跃式发展,从而带来了新的治疗理念,其中“早期治疗”的理念再次深入人心。 帕金森病(PD)是一种不可逆的进行性神经变性病,目前临床上对PD的复杂性有所低估。事实上,并不是所有具有典型临床症状的患者病理表现均一样,其神经病理改变存在于广泛的大脑区域,从而表现出广泛的临床特征。 PD病理变化并非始于黑质致密部 PD的经典病理变化为黑质含黑色素的神经细胞减少、变性和空泡形成,细胞浆内有嗜酸性包涵体(1ewy小体),神经胶质增生。现代研究发现,PD病理变化并非始于黑质致密部。2003年Braak将PD病理分为6级,认为PD病变始于延髓逐渐依次进展到桥脑、中脑、最后到间脑和皮层,经过了六个不同的神经病理阶段。该病理阶段模式的提出,有助于早期诊断PD,有助于改变目前治疗重心局限于改善黑质纹状体体系功能缺陷的症状治疗的现状,开辟了神经变性和神经保护治疗途径。 临床上一些PD病人表现有明显的非多巴胺能症状,另一些即使经历了长期病程发展,仍很少出现这类症状;另外并不是所有的神经病理学研究都符合Braak分期,PD的临床表现和病理变化呈多样性。针对这种多样性,加拿大学者Lang教授提出了临床症状阈的假设。其观点是,一旦黑质致密部受初期的病理生理过程影响(蛋白聚积),启动了特异性的多巴胺能神经元的附加过程,造成氧化应激,会加速黑质细胞的丢失,使黑质变性达到症状阈(多巴胺减少70%~80%),这种改变先于早期受累的其他脑区,比疾病其他方面(非黑质变性)的临床表现进展更快。这种假说也许可以解释为什么在疾病进展期,多巴胺缺乏的临床症状占主导地位,发展到疾病后期,其他脑区的受累程度达到症状阈值时,所引起的非多巴胺能的症状变得明显而导致残疾。 根据症状阈假说,必须同时针对黑质纹状体和其他大脑部位进行神经保护治疗,这种保护治疗必须同时以疾病多种进程为靶点,疾病的病理过程一旦启动,就应该采用神经保护治疗。非麦角类多巴胺受体激动剂可以直接作用于多巴胺受体,无需左旋多巴在脑内转化为多巴胺,避免了氧化应激过程,无需摄取、储存和释放过程,一定程度上保护了多巴胺能神经元,具有潜在的神经保护作用,所以非麦角类多巴胺受体激动剂,如普拉克索被国际多个治疗指南推荐作为早期PD的起始治疗药物。 PD的优化治疗 左旋多巴一度为PD治疗的普遍用药,但长期使用会导致运动波动、异动症和精神障碍等并发症。麦角类多巴胺受体激动剂可引起瓣膜性心脏病,2007年3月29日美国FDA宣布,培高利特主动撤出美国市场。我国SFDA也于2007年6月25日发出通知,自2008年1月1日,停止生产、销售和使用培高利特。 非麦角类多巴胺受体激动剂的代表性药物普拉克索(森福罗)选择性作用于多巴胺D2、D3的受体,临床前证据显示,普拉克索可抑制细胞功能损害的多条途径,通过抑制氧化应激反应、抑制细胞凋亡和上调神经营养因子,发挥神经保护作用。目前研究未发现应用该药有胸膜、肺纤维化和心脏瓣膜病等麦角类多巴胺受体激动剂相关的不良反应。该药被美国神经学会临床应用指南和全球运动障碍学会列为PD的一线治疗药物,并已于今年在我国上市。 Shannon等的研究显示,早期PD患者接受森福罗单药治疗后,日常生活活动能力评分(UPDRSⅡ)较安慰剂组显著改善(P≤0.0001),运动评分(UPDRSⅢ)较基线改善29%,具有统计学差异,表明森福罗可有效控制运动症状,帮助早期患者维持日常生活能力(图1)。此外,PD早期使用森福罗还可延迟运动并发症的发生,采用普拉克索起始治疗,4年后运动并发症的发生风险较左旋多巴组减少约30%。 同时,根据病理分级,非运动症状早于运动症状出现,所以PD的非运动症状的治疗对于疾病病程有积极影响,而普拉克索因为对多巴胺D3受体具有高度选择性,有充分循证医学数据证明可以很好缓解PD的非运动症状如抑郁。因此使用普拉克索治疗PD可以显著提高患者生活质量,带来更多临床益处。 起始治疗的时机 循证医学推荐,由于在治疗前5年中运动并发症发生率低,应对PD患者一线使用非麦角类多巴胺受体激动剂,该结论与美国神经学会以及全球运动障碍学会的临床实践指南等一致。 早期治疗可改变多巴胺能的症状,维持患者生活质量,维持症状控制,支持代偿性机制,有专家认为,早期治疗通过加强多巴胺活性作用,可以使基底神经节代偿性机制朝着正常方向发展,并延迟非正常通路带来的进展性损害,有可能延缓疾病进程。总之,疾病初期使用会带来长期益处。