[关键词]  参丹胶囊；肺癌；中医药；疗效

[中图分类号]R979．1    [文献标识码]A    [文章编号]1003—3734(2007)21—1791—05

Phase II clinical trial for evaluating the adjuvant chemotherapy for non—small-cell lung cancer with Shen-Dan capsule and related Traditional Chinese Medicines

LIN Hon9—shen9，LI Da0—rui

(Guang'anmen Hospital，China Academy of Chinses Medical Sciences，Beijin9 100053，China)

    [Abstract]  objeetive：To evaluate the validity and safety of adjuvant chemotherapy for the treatment of non—small—cell lung cancer with Shen—Dan capsule，and estimate the approach for improving adjuvant chemotherapy with Traditional Chinese Medicine(TCM)．Methods：This randomized，double blind，placeb0—controlled and multicentre trial was carried out in 202 patients with non—small—cell lung cancer．Patients were diagnosed by pathologic assessments，and had the TCM syndrome of splenic asthenia and sputum stasis．The tumor reaction rate，syndrome of TCM，KPS score，body weight，immune function，hemogram，liver and renal function was determined before and after treatment．Results：ShenDan capsule combined with chemotherapy increased the tumor reaction rate，KPS score and IL一2 level. and improved the syndrome of TCM．There were no adverse events related to Shen—Dan capsule．Conclu．sion：Shen—Dan capsule combined with chemotherapy are safe and effective．Establishing the evaluation system is necessary to estimate the validity and safety of the adjuvant chemotherapy with TC M．

[Key words]  Shen—Dan capsule；lung cancer；Traditional Chinese Medicine；efficacy

    参丹胶囊是山东济南安志科技开发总公司，山东沂山药业有限公司共同开发的中药三类新药。临床前实验研究证实对肿瘤具有明显的抑
制作用，能增加化疗疗效，减轻化疗毒性，且能提高机体的免疫功能，适用于脾虚痰瘀证候患者。2001年1月一2002年3月在5家医院进行了多
中心Ⅱ期临床研究。参加单位包括中国中医科学院广安门医院、湖南省中医药研究院附属医院、湖南省肿瘤医院、中日友好医院、山东大学齐
对象与方法鲁医院。研究目的为评价参丹胶囊对非小细胞肺癌化疗减毒增效的有效性和安全性，同时本文以此为例探讨了近年中医肿瘤辅助用药研究的进步与不足。

对象与方法

1、诊断和入选标准

    选择有明确病理诊断及中医脾虚痰瘀证侯的18～75岁的非小细胞肺癌患者，且所用患者均具有化疗适应证。西医诊断标准参照中华人民共和国卫生部医政司编《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中肺癌的诊断标准。中医脾虚痰瘀证候诊断标准，主症：神疲乏力，少气懒言，气促，咳嗽，多痰，面色咣白，)胸痛。次证：纳谷少馨，痰中带血，胸胁胀满，舌质暗或有瘀斑，舌苔腻或薄白，脉弦或涩或滑。诊断标准，必备主证3项，及次证2项(含2项)以上；或主证2项，及次证3项以上(含3项)即可诊断。

    排除标准：凡不符合上述纳入标准的患者；晚期危重患者，预计生存期小于3个月者；孕妇、哺乳期妇女、精神病患者；有药物过敏者慎用。

    病例剔除标准：不符合纳入标准而被纳入者；虽符合纳入标准但纳入后未按用药原则服药者；非规定范围内联合用药，特别是对试验用药影响较大的药物，影响有效性和安全性判定者。

    病例脱落标准：试验过程中，受试者依从性差，影响有效性和安全性判定者；发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验，并计入不良反应；盲法试验中非正常的破盲个别病例；试验过程中自行退出者；因各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡病例；资料不全，影响有效性和安全性判断者。

    中止试验标准：服药过程中，出现严重的不良反应者；试验过程中发现治疗药物效果不好，甚至无效，不具有临床价值者；在试验中发现所定临床试验方案有重大失误，难以评价药物疗效；或对一项设计较好的方案，在实施中发生了重大偏差(如盲底泄露等)，难以评价药物效应；申办者要求中止或药品监督管理局因某种原因勒令中止试验者。

    202例(ITT)受试者入选进入本试验，试验组107例，对照组95例。两组病例人口学特征、生命体征、病理分型、分期、Karnofsky评分、化疗方案及中医症状积分等多项基线指标比较差异无统计学意义，两组病例的临床资料有可比性，见表l～3。

    表1患者一般情况(ITT)

    2例化疗方案未按研究计划，剔除

    表2 患者病理分型和临床分期比较(ITT)

    表3入选者症状积分比较(ITT)

    其中试验期间因患者自动退出及其他原因而剔除或脱落的病例共l0例，试验组5例，对照组5例。故本试验实际符合方案的病例数(PP)为192例，试验组为102例，对照组为90例，剔除／脱落率为4．95％，见表4。

    表4剔除／脱落病例一览表

2、药品

    试验药：参丹胶囊，由山东沂山药业有限公司生产，规格：0．4 9／粒，产品批号为2000ZLl20。

    对照药：安慰剂，外观、口味和气味与参丹胶囊一样，山东沂山药业有限公司生产，试验用药及对照药均由当地药品生物制品检定所检验合格。

3、研究方法

    采用多中心、随机、双盲、参丹胶囊与安慰剂(1：1)平行对照的研究方法。试验开始前由广安门医院以SAS软件模拟产生随机数字表，进行药品编盲及分药，随后盲底一式2份分别存放在山东沂山药业有限公司及中国中医研究院广安门医院药品临床研究基地。按照研究方案筛选和录取符合要求的自愿者，随机分入试验组或对照组后进入42 d的双盲期。

4、治疗方案

    在化疗基础上试验组和对照组分别加用参丹胶囊或安慰剂，用法均为每次6粒，tid，服药42 d。NP方案：NVB 40 m9，d l，d 8；PDD 60～80 m9·m一，d l或分3 d，21 d为一周期，给药2周期。MVP方案：MMC 4～6 m9·m2d l，d 8；VDS 3 m9·m2d l，d 8；PDD 60～80 m9·1il。2 d l或分3 d。21 d为1周期，给药2周期。两个化疗方案任选其一。试验期间不合并使用其他抗肿瘤药物和特殊免疫滋补剂。

5、观察指标和疗效评价标准

    主要观察瘤体反应率、中医证候、卡氏评分、体重、免疫功能、血象及肝肾功能等安全性指标。所有受试者均在用药后开始至42 d进行疗效评价。

5．1  疗效评价指标

    疗效评价指标分主要指标和次要指标两个方面。主要指标包括瘤体变化(增效指标)，中医证候改善、心肝肾及造血系统的损害(减毒指标)。次要指标包括，免疫功能、卡氏评分、体重、化疗不良反应等。

5．2  评价标准

    ①中医证候：症状按轻，中，重分别记为1，2，3分；疗前症状与疗后症状分别相加，并进行比较。分为三个等级，显效，治疗后积分比治疗前降低2／3以上(>2／3)；有效，治疗后积分比治疗前降低1／3以上，但不足2／3；无效，治疗后积分比治疗前降低不足1／3，甚至增加(<1／3)。②血象(包括白细胞总数、中性粒细胞数、血小板、血红素)按WH0急性亚急性毒性标准(五级)疗后做统计学处理。③免疫功能：各项指标，疗前、疗后做比较，分为三个等级，提高，治疗前低于正常，治疗后恢复正常或治疗后较疗前提高310％；下降，治疗前低于正常，治疗后较疗前下降310％，治疗前正常，治疗后低于正常；稳定，治疗前低于正常，治疗后较治疗前上升、下降不足l0％者，治疗前后均正常。④肿瘤瘤体变化的比较：按照卫生部《中国常见恶性肿瘤诊治规范》记载的原发性支气管肺癌化疗疗效评定标准(缓解率)，以患者人院治疗前后及治疗后一个月胸片或CT进行对照比较，以完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、轻度缓解(MR)、稳定(SD)、进展(PD)进行疗效评定。两周期治疗后作疗效评价。有效率=CR+PR。⑤卡氏评分：评为降低、稳定、提高三级。疗后比疗前增加l0分以上者为提高，减少10分以上者为降低，无变化者为稳定。⑥体重：疗后体重增加l k9者为“增加”，减少1 k9者为“下降”，变化不到1 k9者为“稳定”。⑦安全性评价：主要包括一般体检项目；血、尿、便常规检查；心、肝、肾功能检查；药物可能出现的不良反应观测等。

6、统计方法

    统计分析用SPSS l0．0统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0．05将被认为所检验的差别有统计意义。不同治疗组各次就诊的计量资料将采用均数-I-标准差进行统计描述。与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验比较组内前后差异。两组治疗前后的变化采用方差分析(ANOVA)和Wilcoxon秩和检验进行比较。不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数(构成比)进行统计描述。两组治疗前后的变化采用x2检验或非参数检验。

结    果

1、瘤体缓解率
    ITT分析结果：试验组和对照组瘤体缓解率(CR+PR)分别为31．1％和l5．1％，有统计学差异(P=0．013)；PP分析结果：试验组和对照组分别为30．4％和l4．4％，有统计学差异(P=0．009)，ITT与PP分析结果一致。试验组瘤体缓解率各中心之问无统计学差异，说明各中心之问疗效均衡。见表5。

    表5瘤体缓解率比较

2、中医证候有效率

    ITT分析，中医证候试验组有效率为59．0％，对照组为38．8％，有统计学意义(P=0．001)。PP分析，中医证候试验组有效率为59．4％，对照组为38．3％，有统计学意义(P=0．001)，ITT与PP分析结果一致。见表6。

    表6中医证候疗效比较

3、卡氏评分与体重

    卡氏评分变化：试验组与对照组相比，有统计学意义(P<0．05)，ITT、PP分析结果相同。见表7。体重的变化两组差异无统计学意义。

    表7卡氏评分变化情况比较

4、免疫功能

    NK细胞(自然杀伤细胞)与T细胞CD4／CD8比值提高的有效率无统计学差异。试验组提高患者机体IL-2水平的的有效率优于对照组(P<0．05)，ITT、PP分析结果相同。见表8。

    表8治疗后两组IL．2活性变化的比较

5、血象变化

    白细胞、血色素、血小板等化疗后按WH0急性亚急性毒性标准(分0、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ五级)疗后做统计学处理，结果显示试验组与对照组两组比较无统计学意义。见表9。

    表9治疗前后血象变化的比较

6、安全性评价

    治疗前后试验组与对照组各项心、肝、肾功能实验室指标(ALT，ALP，BUN，Cr，心电图等)变化比较，按WH0急性亚急性毒性标准(分0、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ五级)进行统计学处理，组问疗前比较、组问疗后比较、组内疗前疗后自身比较均无统计学意义。研究中试验组和对照组不良事件发生的例数分别为0．9％(1例)和2．1％(2例)，判断与试验药物无关。

    讨论

    参丹胶囊主要由人参、生黄芪、白术、鸡内金、栝蒌、清半夏、厚朴、枳壳、郁金、丹参等十余味中药组成，具健脾益气，理气化痰、活血行瘀等功效。本研究结果表明，与安慰剂对照组相比，参丹胶囊治疗非小细胞肺癌能明显提高瘤体缓解率，改善中医脾虚痰瘀证候，提高生活质量中的卡氏评分，同时与对照组相比，参丹胶囊可以明显提高患者机体IL一2的水平。未见与两组有关的不良事件发生。研究结果提示参丹胶囊辅助治疗非小细胞肺癌(脾虚痰瘀证)安全、有效。

    目前放化疗减毒增效的中药新药研究日渐增多，其主要原因包括，一是中医药确实可以起到较好的辅助作用；二是该类中药比抗肿瘤中药更易于研究和获准批号。近年来中药的研究逐渐规范化，科学化，系统化。新药研究的临床工作尤其得到重视，政府部门不仅要求数据的真实性，同时要求结果的科学性和有效性。因此以肿瘤化疗辅助用药为例，它的评价指标不仅有“实体瘤评价标准…‘卡氏评分标准”“WH0化疗药物急性亚急性毒性评分标准”等国际认可的西医通用的标准，而且中医证候也有量化的等级标准。临床研究严格的临床设计要求和规范的统计学处理保证了试验的严谨性。这些研究内容都说明了中药新药研究的迅速进步。

    尽管如此，中药新药研究还存在相当大的难题。仅以与肿瘤相关的中药新药研究为例就存在许多需要探讨的问题。由于中医药对肿瘤治疗的机理不同于西医化疗药，并在改善肿瘤患者的临床症状、提高生存质量、延长生存期及减轻放化疗的毒副作用等方面确有特殊的疗效，故近几年来，关于中医药治疗肿瘤的疗效评价研究成为热点。作者曾经以主症、肿瘤大小变化、Karnofsky评分及体重、免疫功能为指标，制定了“中医中药治疗中晚期肺癌患者近期临床受益(疗效)评定标准”…。林丽珠等2也提出中医治疗肿瘤的疗效评价应为包括软标准和硬标准的综合评定标准。本研究除观察了肿瘤大小之外，还观察了患者的症状变化、Karnofsky评分、体重及免疫指标等指标，发现肿瘤中医药治疗近期疗效评价急须解决下述问题：①免疫功能的评定标准：调节机体免疫功能是比较公认的中医药治疗恶性肿瘤的作用靶点，目前，T细胞亚群及NK细胞是常用的免疫学检测指标，既往研究多以此来评价机体的细胞免疫功能，但我科多年的临床检测工作中发现，许多肿瘤患者的T细胞亚群结果在正常范围中，与健康人无明显差异。这些免疫功能指标和患者身体状况的变化并不十分一致，不能如实反映病情和疗效及推测预后。本研究观察的IL一2与其它多种细胞因子之问有协同增强免疫功能的作用，具有显著的免疫增强及抗肿瘤作用，为今后进一步的肿瘤患者免疫功能的评价进行了有益的探索。②患者生存质量(QOL)的观察：从某种程度来讲，晚期患者的QOL应比肿瘤的缩小及生存期等更为重要，而这又恰恰是中医药治疗肿瘤的特色和优势所在。在中医药治疗肿瘤临床观察中加入国际公认的生存质量量表作为疗效评价指标不仅可以更全面地反映中医药整体疗效，并且可与西医接轨而使中医为整个医学界真正接受，并进而走向世界。③中药生血功能的评定标准：随着西医的集落刺激因子等药物在肿瘤化疗中的广泛应用，单纯观察患者血象的变化情况已不能如实的反应中药对患者血象的保护作用，在临床中可根据血象稳定度及集落刺激因子用量大小等评价中药的疗效。此外，除公斤之外更细化的体重评定指标、中医证候量表的进一步规范及卫生经济学指标的应用等都是今后我们在中医肿瘤疗效评价中需要改进的方面。

    总之，我们在采用规范的大样本、多中心、随机双盲对照的研究方法验证中药化疗辅助用药的疗效的同时，应建立具有中医特色的疗效评价体系，从有效性、安全性、卫生经济学、伦理学等多方面综合评价中医药临床疗效，提高研究结论的真实性、客观性，从而最大限度地展现中医药治疗肿瘤的疗效优势。