近年来淋巴瘤的治疗取得了可喜的进展，提高疗效的具体措施包括大剂量化疗、放疗后行骨髓移植或外周血干细胞移植等，但存在严重的毒副作用。自1975年首次采用单克隆抗体治疗恶性肿瘤以来，尤其是用放射性核素标记的单克隆抗体的成功研制和应用，其独特的优势越来越引起人们的重视。本文综述了Bexxar(131抗-CD20单克隆抗体的商品名)治疗惰性非霍奇金淋巴瘤(non—Hod~inkin’s lymphoma，NHL)的研究现状。

    1  作用机制

    放射免疫治疗(radioimmunotherapy，RIT)之所以能成为一种极富魅力的NHL治疗方法主要基于以下机理：第一，淋巴瘤是所有肿瘤中对辐射最为敏感的肿瘤之一；第二，与全身照射不同，RIT能将几乎所有的辐射能量集中于肿瘤组织中，因而限制了电离辐射对正常组织的损伤；第三，放射性核素标记的抗-CD20单抗具备抗体依赖的细胞毒性效应(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)、补体依赖的细胞毒性效应(complement-dependentcellular cvtotoxicity，CDCC)、诱导细胞凋亡、电离辐射的细胞毒性效应等多种肿瘤细胞杀伤机制。因此，与单纯单抗治疗不同，放射性标记单抗能在患者免疫系统功能不佳时发挥治疗作用，杀伤肿瘤组织内抗原阴性的肿瘤细胞，同时弥补了抗体在肿瘤组织中穿透力弱的缺陷。131I释放的高能β粒子在肿瘤组织中的射程为1-2mm，因而可以通过所谓的“交火”作用杀灭抗原阴性的肿瘤细胞。

    2  临床药理学

    就临床药理而言，131I非常适合RIT。由于131I能够发射β、γ两种粒子，因而既可用于显像，也可用于治疗。利用其γ射线可进行相对简单的剂量测定并计算患者体内放射性核素的清除速率，从而可决定个体化治疗剂量。同时，131I的物理半衰期与裸抗体在体内的半衰期相近，使131I也非常适合RIT。当Bexxar与细胞表面CD20抗原分子结合后，肿瘤所接受的大剂量电离辐射将持续数日。 131I的另一个优点是其β射线射程短，因而能将肿瘤周围正常组织的辐射损伤降到最低程度。随着 131I标记抗体的代谢，游离131I释放至血液并很快随尿液排泄。当然，部分游离131I可能被甲状腺摄取，但这种潜在的损害可通过在治疗前和治疗过程中给予超饱和碘化钾溶液进行阻断，尽管如此，仍有约5％的患者在接受Bexxar治疗后出现甲减。

    3  疗效

    3．1  低级NHL的治疗

    用Bexxar治疗复发和顽固性低级NHL以及转化型低级NHL的三个多中心研究有力地证明了 Bexxar治疗低级NHL的疗效。

    VoseJM等报道了用Bexxar治疗47例经组织学证实的CD20阳性的低级或转化型低级NHL患者。该研究中，从确诊到人选研究的中位时间为 41月，患者的中位年龄为49岁。所有患者人选前至少接受过一次化疗，且对化疗无反应或在末次定性化疗(Lastqualifuing chemotherapy，LQC)后一年内复发，化疗次数的中位数为4(1-8次)。Bexxar的治疗剂量为1 665-6 549MBq，全身吸收剂量([otal— bodydose，TBD)为65~75cGy。结果，客观缓解 (objective response，OR)率为57％，中位缓解期为 9．9月；完全缓解(complete response，CR)率为32％，中位缓解期为19．9月，50．8月后仍处于完全缓解的患者有6例。

    KaminskiMS等报道了另一个应用Bexxar治疗复发性或转化型低级NHL的多中心研究结果：受试的60例患者曾经历的化疗次数的中位数为4 (2-13次)，距离确诊的中位时间为53月，其中 38％的患者人选时已被诊断为转化型低级NHL，所有患者事先至少接受过2次不同的化疗方案，且对化疗无反应或在LQC后6月内复发。经过随后的 Bexxa治疗，OR率和CR率分别为65％和20％。  低级NHL向侵袭性更高的组织学类型转化将导致患者的生存率急剧下降(10年生存率仅为 13％)。  因此，人们特别热衷于研究转化型低级 NHL的Bexxar治疗。KaminskiMS等报道了71例转化型NHL患者的Bexxar治疗结果：所有人选患者距离确诊的中位时间为74月(8-334月)，距离转化的中位时间为21月(0-123月)，先前化疗次数中位数为4(1—11次)，其中28％的患者瘤体巨大， 57％的患者乳酸脱氢酶升高。经Bexxar治疗后， OR率和CR率分别为39％和25％，中位缓解期分别为20月和36．5月。该研究证明Bexxar治疗转化型低级NHL是有效的。

    3．2  预后不良患者的治疗

    NHL患者的不良预后因素主要是年龄偏大和瘤体巨大。GregorySA等对60岁以上的70例低级NHL患者(66％)或转化型低级NHL患者(34％)进行回顾性研究：患者在1990年至1999年中接受了Bexxar的I-Ⅲ期治疗，其中31％患者瘤体巨大 (>500g)。Bexxar治疗后的OR率为60％，中位缓解期为9月，CR为20％，随访15月后尚未达到中位缓解期。另一个相似的研究也同样证明了Bexxar治疗这种具有不良预后因素患者的有效性，其预后不良因素包括年龄超过60岁、瘤体巨大、乳酸脱氢酶升高及接受过4次以上的化疗。 3．3  初诊患者的治疗. 据密希根大学的一项独立Ⅱ期临床研究报道，用Bexxar治疗76例滤泡型淋巴瘤初诊患者，结果提示反应率高达95％，CR率达74％；在56例达到完全缓解的患者中有45例患者的持续完全缓解期长达30-66月，随访43月后尚未达到中位缓解期和中位无进展期；Bexxar治疗5年后，62％的患者病情无进展问。

    Bexxar作为氟达拉滨(nubarabine)的一线联合治疗用药，LeonardJP等报告了35例NHL初诊患者的治疗情况，结果提示77％的患者达到CR，随访23月后尚未达中位反应持续时间。

    4  安全性

    Bexxar治疗低级和转化型低级NHL的安全性和有效性已被多项研究所证实。所有研究均使用剂量测定法决定每个患者的个体化治疗剂量，从而实现对最大耐受剂量(75cGy)的限制，结果显示 Bexxar的全身滞留时间与瘤体大小、骨髓侵犯程度、是否存在脾肿大等因素有关，并且患者对 Bexxar的耐受性良好，血液学毒性可以接受。

    当然，作为一种外源性蛋白，Bexxar的输注可能引起与输液相关的不良反应。Bexxar治疗引起的最常见非血液学不良反应有乏力、恶心、发热、疼痛、皮疹、寒战、头痛等，其程度仅为轻到中度。 VoseJM等川报道，83％的患者无输液反应，重度输液反应尚未见报道。

    Bexxar治疗的剂量限制毒性主要是骨髓抑制”，。患者可出现轻到中度一过性中性粒细胞减少、血小板减少或贫血，30％-40％的患者会出现3-4级的血液学毒性。血象的最低点通常出现于治疗后的 4～6周，第8-9周中性粒细胞、血小板计数可恢复至2级。KaminskiMS等报道，677例经Bexxar治 疗的低级或转化型低级NHL患者中，中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率分别仅为16％、3％和2％；23％的患者需要进行血液学支持治疗， 11％的患者需要血小板输注，13％的患者需要红细胞输注，15％的患者需要生长因子支持。不难理解，血液学毒性与曾经历的治疗有关。Gregory SA等报道，未经治疗的初诊患者无一例出现4级血小板减少或贫血，也无需支持治疗者；Bexxar治疗引起的血液学毒性与骨髓受累程度无关。

    长期安全性涉及到甲状腺损害、人抗鼠抗体反应、继发肿瘤三方面。为预防甲状腺功能减退，所有患者均需给予甲状腺封闭药物。VoseJM等报道，Bexxar治疗后促甲状腺激素升高的发生率为 8．5％，其中2例患者需甲状腺激素替代。Leonard JP等报道，在多次治疗患者中，人抗鼠抗体反应的发生率为0-8％，然而KaminskiMS等问报道，初诊患者人抗鼠抗体反应的发生率高达63％。看来，虽然Bexxar治疗可能引起人抗鼠抗体反应，但抗- CD20抗体引发的免疫反应无明显临床不良后果。任何放射治疗可能引发的血液学和非血液学继发肿瘤都值得关注。KaminskiMS等报道，620例经大剂量化疗的NHL患者，经Bexxar治疗后平均随访1．5年，有19例(3．1％)发生继发性骨髓异常增生综合征或急性粒细胞性白血病。

    5  给药方法与管理

    Bexxar治疗可分为两阶段，第一阶段是剂量测定以确定个体化治疗剂量，第二阶段是一次性给予治疗剂量Bexxar。剂量测定保证每个患者接受最大可耐受TBD，从而实现疗效的最大化和组织毒性的最小化。给药剂量取决于Bexxar在患者体内的清除速率，而后者主要受体质量和瘤体大小的影响。具体方法为：首先给患者输注裸抗体，然后再输注标记抗体进行剂量测定，在随后的1周内进行连续3次γ计数，根据Bexxar的有效半衰期，算出治疗用药的合适剂量以确保TBD不超出限制。具体吸收剂量标准为：血小板计数150x109／L以上的患者为75cGy，(100-150)X109／L的患者为65cGy，低于 l00xl0g／L的患者不宜使用Bexxar。实际用量视患者具体情况作调整，通常为1 665-8 843MBq，剂量中位数为3 026．6MBq。Hohenstein MA等介绍了 Bexxar治疗的详细方案：从输注测定剂量的药物前一日直至输注治疗剂量Bexxar后的2周内每日口服碘溶液，每次输注裸抗体前1h给患者口服对乙酰氨基酚650mg、苯海拉明50mg和(或)氯苯吡胺4mg，随后先输注450mg裸抗体(1h)以改善标{己抗体的生物学分布，然后输注185MBq Bexxar(20min)，并加用10min的生理盐水冲洗，当日及随后的第2、3或 4日及第6或7日进行三次全身7计数，根据抗体滞留时间算出个体化的治疗剂量；在第7-14日，给患者输注450mg裸抗体(1h)，随后输注治疗剂量的Bexxar(20min)，并加用生理盐水冲洗(10min)。Bexxar治疗通常在具备专业人员和相应设施的机构实施。所有操作必须按照辐射防护要求进行。

    6  结论

    运用Bexxar治疗惰性NHL是安全而有效的，与常规放疗、化疗及裸抗体治疗相比，其优势在于能将个体化辐射剂量集中于肿瘤组织，而对正常组织的毒性较低。Bexxar可能在复发性和顽固性NHL的二线治疗上发挥重要作用，该治疗方法将为低级或转化型低级NHL患者带来新的希望。