| 肿瘤血管生成理论与抗血管生成药物发展 100多年前，戈德曼（Goldman）观察到血管围绕肿瘤生成的现象。1971年，福克曼（Folkman）提出肿瘤生长和转移有赖于新生血管形成。20世纪80年代，内皮细胞体外培养获得成功, 并有学者发现了内源性的血管生成促进因子和抑制因子。 近年来的研究表明，肿瘤也可分泌血管生成负性调节（抑制）因子，如血管抑素、内皮抑素等。研究还发现，血管生成过程实际上就是沿着血管排列的血管内皮细胞增殖的过程。该过程受血管生成正性调节（促进）因子与血管生成负性调节（抑制）因子的严密调控，这种调控也被称为“血管生成开关”（angiogenic switch）。血管生成正性调节因子包括血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等；血管生成负性调节因子有血管生长抑素（angiostatin）、内皮生长抑素（endostatin）和凝血栓蛋白-1（TSP-1）等。血管生成始于诸多促血管生成因子和血管生成抑制因子平衡被打破。“血管生成开关开启”是肿瘤血管生成的早期关键事件，通过遏制此步骤，可使肿瘤处于休眠状态。 近年来，基于福克曼的理论开发出了多种抗血管生成药物，主要包括：靶向VEGF通路药物[如：贝伐单抗、范得它尼（ZD6474）、舒尼替尼、索拉非尼],细胞外基质降解抑制剂（如Marimastat、TIMP、Prinomastat），黏附分子抑制剂（如Vitaxin、EMD121974），内皮细胞抑制剂（如内皮生长抑素、血管生长抑素、Tumostatin、 TNP-470、Thalidomide）以及信号传导抑制剂（TKI、PKC-α抑制剂），COX-2抑制剂等。这些已上市和正在研发中的抗血管生成药物，许多已显现出令人鼓舞的临床疗效。 化疗＋抗血管生成治疗带来的振奋与疑问 振奋抗血管生成治疗+化疗——1+1>2! 2005年公布的E4599和AVAIL研究，观察了VEGF抑制剂贝伐单抗联合化疗（如卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。结果表明，治疗应答率、无疾病进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均高于未联合贝伐单抗组。 ZD6474是一种酪氨酸激酶多靶点抑制剂，在一项肺癌(Ⅲb/Ⅳ期病人)Ⅱ期研究中，研究者对比了ZD6474和吉非替尼的疗效。结果表明，ZD6474可以改善中位肿瘤进展时间（11.9周对8.1周，P=0.011）。但该研究也同时提示，单纯用抗血管生成药物治疗，并不能给患者带来显著的生存获益。 血管内皮抑素的开发与应用是抗血管生成治疗的一个成功范例。我国科学家对血管内皮抑素(endostatin)进行了氨基酸序列改变，使其药用性能和疗效显著提高，该药即为恩度(重组人血管内皮抑素，研究代号YH-16)。 2005年，我国学者发表的重组人血管内皮抑素（恩度）联合NP方案（长春瑞滨联合顺铂）治疗晚期NSCLC的随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究的结果令人鼓舞。在486例可评价疗效的患者中，试验组和对照组的总缓解率（RR）分别为35.4%和19.5%（P=0.0003），总临床获益率（CBR）分别为73.3%和64.0%（P=0.035），总的中位PFS 分别为6.3个月和3.6个月（P=0.0000）。无论是初治或复治患者，都获得了显著疗效。 抗血管生成药物联合化疗在一些临床研究中取得成功，提示二者具有协同作用。但同时也提示，只有将其与有效的化疗药物和最佳治疗方案联合，才有可能获得1+1>2的效果。 疑问如何确定联合治疗的最佳剂量、时间和顺序? 顺铂抑制肺腺癌Calu-6细胞生长的量效曲线呈现出明显的时间和剂量双依赖性（见图1，P<0.05)。体外试验证实，抗血管生成治疗药物一般具有效应-时间依赖性，而不具备明显的效应-剂量依赖性。我们在研究中发现，恩度和Endostatin的量效关系均呈现一定的效应-时间依赖性。据此，其治疗可能应该是一个小剂量、长期的过程。有人甚至提出应延续终生，但这一观点仍需要更多的临床数据证实。 另外，根据“血管正常化理论”，抗血管生成药物应该用于化疗之前，以便发挥其为化疗增敏的效果。但另一方面，先用化疗有效减低肿瘤负荷后再给予抗血管生成药物，似乎能更有效地压制较低水平的促血管生长因子，抑制肿瘤新生血管形成。要确定最佳用药次序仍需更多的临床试验。 预测和评价抗血管生成疗效的探索 抗血管生成治疗的作用并非是肿瘤迅速缩小，而是使之长期稳定。故评价细胞毒药物疗效的WHO标准和实体瘤疗效评价标准（RECIST）不一定适用。预测和评价抗血管生成的疗效，在临床工作中一直是个问题。目前的方法包括形态学检测、影像学检测和生物标志物检测。许多方法繁杂，影响因素多，不适合临床应用。我们进行的一些探索性研究，可以带来一些启示。 抗血管生成治疗后肺肿瘤空洞现象及其意义 我们总结了天津肿瘤医院57例经化疗和（或）抗血管生成治疗后非小细胞肺癌病灶中的空洞情况。2个周期治疗后的强化CT检查显示，28例经NP化疗者中未出现病灶内空洞；29例经恩度联合化疗者中，5例（均为非鳞癌）肿瘤中出现空洞。空洞壁较薄，偏心者少，形态与癌性空洞报道不符。这个结果提示，肺部肿瘤出现空洞可能是抗血管生成治疗后一个较为独特的影像学表现，可能与良好预后有关。关于空洞现象，国外也有类似相关报道。 CT灌注成像在疗效评价中的价值 众多研究表明，肿瘤血管与正常血管截然不同。其通透性增加（是正常血管的8倍），血流阻力加大，从而血流速度较正常组织血管减低，瘤内压力增高。1979年，阿克塞尔（Axel）率先倡导了CT功能成像。1991年，迈尔斯（Miles）等首次报道了CT灌注成像。它是指对某一器官在静脉注射对比剂的同时，对选定的层面进行连续不断的扫描，以获取时间-密度曲线。然后利用数学模型，根据该曲线测量出组织的血流灌注参数进行图像重组，从而获得血流灌注图及血流容积图。 抗血管生成治疗后，可使肿瘤内血流发生改变，血流量及血管通透面积呈抑制状态。停止治疗一段时间后，血流量及血管通透面积增加。CT灌注功能成像的应用，有助于准确评价抗血管生成治疗联合化疗的疗效。 外周血活化内皮细胞检测的价值 联合检测外周血中的肿瘤和活化血管内皮细胞标志物，有助于早期预测抗血管生成治疗效果。有病例显示，癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19（CY21-1）、神经原特异性烯醇化酶（NSE）等标志物在恩度治疗前后均正常，但外周血活化内皮细胞（activated CEC）水平在治疗2个周期后短暂上升，4个周期后显著下降，5个周期后稳定（见图2）。提示通过检测CEC，结合CEA或CY21-1，可能有助于评估抗血管生成治疗联合化疗的疗效及患者预后。  化疗+抗血管生成治疗，我们期待着 1. 期待建立准确评价抗血管生成疗效的标准和体系：由于抗血管生成治疗往往不能使瘤体迅速缩小，而是使之生长停滞或减慢，未来临床疗效的评价指标是什么？未来的评价标准最可能是结合了诸种标志物和征象的综合体系。 2. 期待确定抗血管生成药物的最佳剂量和时间：此类药物一般需长期用药，但如何确定最小有效剂量？给药方式？药物剂型？ 3.期待抗血管生成联合化疗的最佳用药顺序和方案：是应该在化疗后使用抗血管生成药物、以巩固疗效？还是应首先抗血管生成、再加以化疗？抗血管生成药物与何种化疗药物联合最好？ 4. 关于肺癌的治疗问题：对于NSCLC一线治疗后获得PR、SD患者，如何维持/序贯治疗？抗血管生成联合化疗是否可二线治疗NSCLC？二者联用的价值如何？ |
抗血管生成治疗肿瘤的机制、最佳方案简介：
肿瘤血管生成理论与抗血管生成药物发展 100多年前，戈德曼（Goldman）观察到血管围绕肿瘤生成的现象。1971年，福克曼（Folkman）提出肿瘤生长和转移有赖于新生血管形成。20世纪80年代，内皮细胞体 ... 责任编辑：admin
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