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SFDA批准络活喜新预防与治疗冠心病

2010-08-08 12:57:01 作者：新特药房来源：中国医药论坛报浏览次数：180 文字大小：【大】【中】【小】

简介： SFDA批准络活喜新增两项冠心病适应证最近，国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，辉瑞公司的苯磺酸氨氯地平片（商品名：络活喜）在原有“高血压”与“慢性稳定性心绞痛”两项适应证基础上，新增“血 ...

SFDA批准络活喜新增两项冠心病适应证

    最近，国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，辉瑞公司的苯磺酸氨氯地平片（商品名：络活喜）在原有“高血压”与“慢性稳定性心绞痛”两项适应证基础上，新增“血管痉挛性心绞痛”与“经造影证实的冠心病”两项适应证。迄今为止，氨氯地平是我国唯一获准可用于这两种冠心病患者的二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）。鉴于目前和今后一段时期我国各类冠心病患病率迅速上升的严峻形势，这一新的治疗手段无疑对广大患者与临床医生都有重要意义。

    CCB防治冠心病的临床试验证据

    短效CCB治疗冠心病遭遇“滑铁卢” 自从第一个二氢吡啶类CCB硝苯地平问世，便因其独特的扩血管作用机制而被寄望治疗甚至治愈动脉血栓栓塞性疾病，特别是在当时还缺乏有效治疗手段的冠心病。因此，在20世纪70-80年代的10余年间，在心肌梗死等冠心病患者中进行了一系列临床试验。非常遗憾的是，在这些研究中，未能观察到这类药物能降低心肌梗死患者死亡率或再梗死发生率。1989年，三位学者（Held、Yusuf与Furberg）在对CCB治疗心肌梗死与不稳定性心绞痛的临床试验进行荟萃分析后，第一次提出CCB可能增加冠心病患者死亡与心肌梗死风险的问题（BMJ 1989;299:1187-92）。1995年，Furberg等进一步发表文章，指出短效硝苯地平呈剂量依赖性增加冠心病患者心肌梗死风险（Circulation 1995;92:1326-31）。

    分子长效CCB氨氯地平是唯一有证据显示能有效降低心肌梗死风险的二氢吡啶类CCB 氨氯地平是第一个分子长效二氢吡啶类CCB，甫经问世便遭遇二氢吡啶类CCB安全性争议。但随着一系列大样本研究（ALLHAT等）发表，不仅确定了其治疗高血压的安全、有效性，也很快证实了其治疗冠心病的安全、有效性。ALLHAT试验显示，氨氯地平不论是在基线已患冠心病的高血压患者中（n=4472），还是在基线尚无冠心病的高血压患者中（n=13492），都与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）赖诺普利有相似的预防冠心病死亡与心肌梗死作用（Hypertension 2006;48:374-84）。在加用ACEI培哚普利的ASCOT试验及联用贝那普利的ACCOMPLISH试验中，氨氯地平预防心肌梗死的作用显著优于β受体阻滞剂与利尿剂。

    在经造影证实的冠脉疾病患者中，进行了氨氯地平与安慰剂对比的PREVENT试验（n=825），以及与安慰剂、ACEI依那普利对比的CAMELOT试验（n=1991）。入选PREVENT试验患者的基线平均血压为129/79 mmHg。氨氯地平在进一步降低8/4 mmHg血压的情况下，显著降低复合心血管事件（包括全因死亡、脑卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛、心衰以及内外科血管重建）发生率（-31%，95%可信区间为-8%~-48%，P=0.01，Circulation 2000;102:1503-10）。CAMELOT 试验中，患者基线平均血压为129/78 mmHg。与安慰剂相比，氨氯地平在进一步降低4/2 mmHg血压的情况下，显著降低复合心血管事件（心血管死亡、卒中、一过性脑缺血发作、非致死性心肌梗死、心绞痛住院、心衰住院、复苏成功的心脏骤停、新发周围血管病以及内外科血管重建）发生率（-31%，95%可信区间为-12%~-46%，P=0.003，JAMA 2004;292:2217-26）；氨氯地平降压及对心血管事件的预防作用均与依那普利无显著差异。尽管这2项研究样本量有限，但提供了分子长效CCB在血压正常或得到有效控制的冠脉病变患者中安全、有效性的重要临床试验证据。

    其他分子长效CCB与制剂长效CCB预防心肌梗死的有效性尚待进一步研究常用的分子长效CCB还有拉西地平、乐卡地平等，尚无临床试验支持其能有效预防心脑血管并发症。拉西地平曾在高血压患者中进行过2项试验（ELSA、SHELL），分别与阿替洛尔、氯噻酮对比。但因样本量较小，不足以得出拉西地平优于或不劣于β受体阻滞剂或利尿剂等传统降压药的结论。而乐卡地平尚未进行过以临床终点为目标的临床试验。

    对于制剂长效CCB，已在冠心病患者中进行了2项随机对照临床试验（ACTION、NICOLE）。ACTION是迄今为止在冠心病患者中进行的最大样本的二氢吡啶类CCB治疗试验，共入选7665例稳定性心绞痛患者，随机接受硝苯地平控释片或安慰剂治疗。患者基线平均血压137/80 mmHg，在平均4.9年的随访中，硝苯地平控释片进一步降低6/3 mmHg血压，显著降低新发严重心衰（-29%）、冠脉旁路移植术（CABG，-21%）、冠脉造影（-18%）比例，但未显著降低心血管事件（-4%）、心肌梗死（+4%）发生率，也未降低总死亡率（+7%）及心血管死亡率（+1%）（Lancet 2004; 364: 849-57）。在3977例患高血压的稳定性心绞痛患者中，硝苯地平控释片显著降低复合心血管终点事件（总死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、心衰、卒中及外周血管重建）发生率（-13%），获益主要来自减少心绞痛、心衰及卒中。硝苯地平控释片对心肌梗死与死亡风险的影响在高血压与血压正常者之间无明显差异（J Hypertens 2005,23:641-8）。NICOLE 试验是尼索地平缓释片的单中心安慰剂对照试验，共入选826例成功接受过经皮冠脉成型术（PCI）但未放置支架的冠心病患者。在平均3年随访期间，尼索地平缓释片显著降低CABG（-49%）与再次PCI的比例(-19%)，总死亡率也有下降趋势（-15%），但心肌梗死发生率有明显上升趋势（+22%）（Heart 2003;89:887-92）。

    不同CCB防治冠心病存在较大差异的机制

    快速降压激活交感神经快速起效的CCB在较短时间内快速降压，其显著的扩血管作用会引起显著的反射性交感神经激活，导致心跳加快，增加心肌耗氧量。这时，如果冠脉系统结构与功能正常，可有效增加冠脉血供，从而为心肌组织提供足够的氧。但病变的冠脉系统，不管是大动脉因斑块而狭窄，还是小动脉因结构性稀疏化或重塑而致血流储备下降，均不能为心肌组织提供足够的血液与氧，从而导致心肌缺血、缺氧，增加冠心病、心肌梗死等严重冠脉事件风险。因此，二氢吡啶CCB的30年来的发展历史，实际上是不断寻求长效药物、长效制剂的历史，硝苯地平、非洛地平、尼索地平等本身是短效制剂，但通过缓释或控释等制剂技术的改造实现了不同程度的长效，氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等则因长半衰期实现了不同程度的分子长效。分子长效的氨氯地平起效和缓，通常需要数周才能充分发挥降压作用，可有效避免激活交感神经。

    过度降压损害心肌灌注尽管冠脉系统缺乏像脑、肾脏循环系统那样的自调节系统，但健康的冠脉系统仍可通过其微循环中小动脉的收缩与舒张保持巨大的冠脉血流储备。在心跳加快时，该系统可通过增加血流量为心肌提供足够的血液与氧。但狭窄或硬化的冠脉则可能需要升高血压，特别是舒张期血压，才能为心肌提供足够的血液与氧。在这些冠脉病变患者中，如果血压降得过低，可能不仅无益，反而有害。

    早在1987年，英国学者克鲁克香克（Cruickshank）即根据其在冠心病患者中进行的前瞻性观察研究，第一次提出所谓的血压与并发症风险之间的J形曲线问题，即舒张压降低到85~90 mmHg时心肌梗死风险最低，血压进一步降低会增加心肌梗死风险。最近发表的若干临床试验的事后分析再次提出了舒张压下降与心肌梗死之间的J形曲线问题。在IDNT试验中，研究者发现随访期间患者平均血压低于120/85 mmHg时，心肌梗死风险显著增加。在INVEST试验中，研究对象均为合并冠心病的高血压患者，随访期间的舒张压水平越低脑卒中风险越低，不存在J形曲线关系；但当舒张压低于70 mmHg时，心肌梗死风险显著升高，当舒张压低于60 mmHg时，心肌梗死风险成倍升高。正是根据这些研究结果，美国心脏病学会在其《合并冠心病的高血压患者降压治疗建议》中明确指出，舒张压不应降低到60 mmHg以下。最近ONTARGET试验的事后分析也明确显示，基线血压水平较低的患者，血压进一步降低会增加心肌梗死风险（J Hypertens 2009; 27:1360-9）。

    氨氯地平在更强效控制血压的同时，低血压症状发生率更低，因此可在冠心病等有严重血管病变的患者中有效避免低血压可能带来的风险与危害。

    血压波动损害冠脉系统功能与斑块病变稳定性血压会随生理状态变化而变化，当活动量大时，血压升高，而当因睡眠或休息等活动量较低时，血压会降低。因而，在1天24小时中，血压通常呈显著的昼高、夜低变化趋势。但如果血压变化过大，不仅会因血压升高本身而带来心血管风险，也会因较大的血压变异性或波动性而带来更大的心血管风险。越来越多的临床研究显示，血压波动性大是独立的心血管危险因素。晨峰血压是比较典型的例子。早晨血压剧烈升高，会显著升高心血管事件风险。血压波动升高心血管风险的机制尚不十分清楚。但有证据显示，当血压升高时，在血管壁上的纵向剪切力和环形张力也会升高，可能导致冠脉痉挛性收缩，也可能导致所谓的易损斑块破裂，最终导致心脏性猝死或心肌梗死。

    氨氯地平36小时以上的超长半衰期，决定了它1天1次服用，不仅可有效控制24小时血压，还可更加平稳控制血压，减少血压波动性，降低血压波动带来的心血管风险，从而更有效发挥降压治疗减少血栓栓塞性并发症的作用。

    二氢吡啶类CCB是最有效、最常用的降压药物，但其有效性并非无条件的，必须选择合适的药物、恰当的剂量，在正确的时间，提供给那些需要这些药物的患者。对于那些已经发生过严重并发症的患者，有冠心病、糖尿病、肾病等合并症的患者，有明显靶器官损害证据的患者，特别是老年高血压患者，应该慎重选择最为合适的药物，高质量地平稳控制血压。降低血压的速度应比较平缓，幅度应适中，必须避免血压大幅波动。这样才能充分发挥降压治疗的作用，减少心肌梗死等终末期心血管疾病的发生和死亡。