1. J Hypertens.1996, 14(10):1237-45.

2. Lancet. 2000, 356(9227): 366-72.

3. Diabetes Res Clin Pract. 2001, 54(3):191-201.

4. Circulation. 2001,104:1248-54.

5. Circulation. 2003, 107:422-28.

6. Hypertens Res. 2004, 27(3):181-91.

7. Lancet. 2004, 364(9437):849-57.

8. J Hypertens. 2005, 23(2):445-53.

9. Hypertens Res. 2006, 29(10):789-96.

10. J Hypertens. 2007, 25(11):2352-58.

1996-2000年 硝苯地平为CCB声誉而战

上世纪90年代中期和后期曾出现过两次有关CCB的风波。一些研究者采用回顾性荟萃分析和病例对照研究方法,认为CCB治疗引起死亡、心肌梗死、出血和肿瘤发生率增加,不仅针对短效制剂,而且扩大至长效CCB。有关CCB的争议不仅对学术界产生影响,而且受到社会各界的广泛关注。1996年至2000年,硝苯地平的两项重要循证研究回应了这些指责。
1996年的上海老年人硝苯地平干预试验(STONE研究)纳入1632例60~79岁的高血压(血压≥160/90 mmHg)患者,分为硝苯地平组和安慰剂组,平均随访30个月。结果证实,硝苯地平不但可以显著减少心脑血管事件,而且长期使用安全,用临床实践推翻了人们对CCB的质疑。

2000年公布的国际硝苯地平控释片抗高血压干预研究(INSIGHT研究)是一项在欧洲进行的多中心、随机、双盲临床试验,共纳入6321例高危高血压患者,随访4年,比较硝苯地平控释片与利尿剂的疗效。结果显示,使用每日一次硝苯地平控释片治疗与常规抗高血压一线治疗一样,可平稳持续控制血压,且避免了短效CCB所导致的交感神经激活风险,表明硝苯地平控释片能够显著降低患者心脑血管事件风险。

2001-2004年 CCB治疗领域进一步拓展

2001年的日本多中心糖尿病肾病抗高血压治疗研究(J-MIND研究)纳入436例高血压合并糖尿病肾病患者,比较长效硝苯地平和依那普利的疗效。24个月的结果显示,硝苯地平组患者血肌酐水平显著降低(P<0.01),说明其降压并减缓糖尿病肾病进展的疗效与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相当。

2001年的硝苯地平与依那普利逆转左室肥厚研究(PRESERVE研究)比较了在相同降压效果下,硝苯地平控释片与依那普利逆转左室肥厚的效果。对222例完成研究患者的观察结果显示,每日一次使用依那普利或硝苯地平控释片治疗1年,均能显著降低左室重量指数和相关室壁厚度,说明硝苯地平控释片逆转左室肥厚的能力与ACEI相当。

2003年的硝苯地平和西立伐他汀对冠脉内皮功能影响研究(ENCORE研究)共纳入343例冠心病患者,随机分为安慰剂组、硝苯地平控释片(30~60 mg/d)组、西立伐他汀(0.4 mg/d)组及联合应用硝苯地平控释片和西立伐他汀组。治疗6个月后,定量冠脉造影检查结果显示,只有硝苯地平控释片组患者的冠脉内皮细胞功能显著改善(P=0.04)。而且,该组患者治疗前后的平均血压以及平均低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平基本相同。这

提示,硝苯地平控释片改善冠脉内皮功能的益处可能并非主要来自降压或降脂作用。

 2004年的日本心血管疾病多中心研究-B(JMIC-B研究)纳入1650例确诊的高血压合并冠心病患者,比较长效硝苯地平和ACEI(依那普利、咪达普利、赖诺普利)的疗效。3年观察结果显示,长效硝苯地平降低心脏事件发生率和死亡率的疗效与ACEI相当。

2004年,长效CCB在冠心病治疗领域具有里程碑意义的研究——硝苯地平控释片治疗冠脉疾病转归研究(ACTION研究)发表。其结果表明,对于冠心病患者,硝苯地平控释片治疗组与对照组相比安全性良好,主要终点中全因死亡和心肌梗死发生率并未增加。该研究首次证实,稳定性心绞痛患者长期服用硝苯地平控释片可显著降低卒中发生率,而且硝苯地平控释片治疗可减少冠心病患者新发心力衰竭 (29%,P=0.015),是目前唯一被证实能减少稳定性冠心病患者新发心力衰竭的长效CCB。总之,ACTION研究表明,硝苯地平控释片治疗稳定性心绞痛时不仅可缓解症状,还能进一步为患者带来临床益处,使长效CCB类药物在冠心病治疗中的地位得到提升。

2005-2008年 CCB治疗地位不断巩固
2005年的硝苯地平联合坎地沙坦治疗研究(NICE-combi)比较了硝苯地平控释片与坎地沙坦联合用药方案与坎地沙坦单药逐步增加剂量方案的临床疗效。结果显示,治疗原发性高血压,硝苯地平控释片+血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的治疗方案在降压达标率及减少蛋白尿方面均优于ARB逐步加量治疗。

2006年,另一项CCB与ARB联用的研究——硝苯地平控释片和缬沙坦联合降压治疗研究(ADVANCE-combi)发表。该研究共纳入505例患者,比较两种CCB,即硝苯地平控释片和氨氯地平对亚洲人群的降压疗效。16周治疗结果显示,硝苯地平控释片组患者血压为128/80 mmHg, 氨氯地平组为135/86 mmHg,两组差异显著(P<0.05)。研究结束时,无论是收缩压还是舒张压达标率,硝苯地平控释片组均显著优于氨氯地平组(分别为69.8%对48.5%,75.1%对50.0%,P<0.001)。患者整体血压达标率在硝苯地平控释片组为61.2%,氨氯地平组仅有34.6%,差异显著(P<0.001)。

2007年,借助互联网随机开放交叉钙通道阻滞剂治疗高血压试验(i-TECHO研究)发表,该研究旨在比较硝苯地平控释片和氨氯地平对家庭自测血压水平的影响。结果显示,与氨氯地平相比,硝苯地平控释片治疗血压达标率较高,尤其能更好地控制清晨血压。

2005-2008年,ACTION研究的诸多亚组结果也陆续公布。JMIC-B研究心肌梗死亚组结果也在2007年公布。这些研究结果都巩固了硝苯地平控释片乃至CCB类药物在各个领域的治疗地位。

 2009年 CCB前景展望

2009年,硝苯地平控释片的另一项研究(TALENT研究)也即将公布,该研究比较了硝苯地平控释片单用、替米沙坦单用、硝苯地平控释片与替米沙坦联用三种方案的临床疗效,其结果让我们拭目以待!

循证研究的结果具有实践意义,可以指导临床治疗。拜新同相关循证研究的不断开展,给临床治疗提供了更多有价值的参考方案,该药在抗高血压治疗中担任着重要角色。